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新型冠狀病毒的“幫兇” – 病原真菌到底是什麼鬼?



進入2020年以來,持續暴發的新冠肺炎疫情一直牽動著億萬中國人的心。在疫情面前,中國人民化身為鬥士,全國掀起了一場轟轟烈烈的人民戰“疫”。在治療的過程中,我們的對手除了明確的病毒“惡魔”之外,還有許多其他的病原微生物,它們也能推波助瀾,導致合併感染,加大整個治療過程的難度。

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圖1.武漢金銀潭醫院發表文章,對99例新冠病例進行回顧性分析 [1]

在導致合併感染的“殺手”中,病原真菌是其中重要的一員。 2020年1月29日,武漢金銀潭醫院在著名醫學期刊《柳葉刀》上發表文章,他們對以往病例進行了回顧性分析,發現99名新型冠狀病毒感染患者中,有5名患者出現了疑似合併真菌感染的狀況。臨床治療發現,在這些合併感染的患者中,分離出了白念珠菌(Candida albicans), 光滑念珠菌(Candida glabrata)以及黃曲霉(Aspergillus flavus)等病原真菌,合併細菌感染的患者有一例[1]。報導中的細菌感染已經為大眾所熟知,且在歷史舞台上多次引發災難性的流行疾病,例如鼠疫、霍亂等。但對於真菌感染,大眾對其了解卻十分有限。

真菌與病原真菌

真菌,是一種真核生物。與植物、動物和細菌不同,真菌細胞外表存在著細胞壁,其中甲殼素(又叫幾丁質)為主要成分,區別於植物細胞的纖維素。能導致人類致病的真菌約有300多個種類。

提到病原真菌感染,“腳氣”往往是大眾腦海浮現的第一個關聯詞。實際上,病原真菌除了能導致人的淺表感染之外,也能導致更深度更嚴重的感染,甚至死亡。按照真菌感染的病灶來分,可以將病原真菌分為淺部感染真菌和深部感染真菌兩大類。新型冠狀病毒感染患者分離出的病原真菌就是屬於深部感染真菌中的機會致病性真菌。

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圖2.淺部真菌病(左)[2]和深部真菌感染切片圖(右)[3]

顧名思義,機會致病性真菌屬於“機會主義者”,就是在人體健康的情況下並不能導致發病,但在免疫系統受損或受到抑制的情況下會趁虛而入,進而引發致命性的深度感染。新型冠狀病毒的感染以及在其治療過程中激素的使用都會打破患者自身的免疫平衡,使得這些“機會主義者”找到了侵入機體的機會。

三大機會致病性真菌

這些“機會主義者”可以來自於我們自身的共生微生物(吃裡爬外)也可以來自環境(落井下石)。

白念珠菌就是“吃裡爬外”的典型,它是人體共生微生物群落的普通一員,分佈於健康人體的口腔、上呼吸道、腸道和陰道中,但一旦我們的免疫系統“開小差”,它就會讓我們領教到它作為“隱形殺手”的厲害:白色念珠菌可以由酵母形態轉換為具有侵染能力的菌絲形態,這使得它可以從人體的淺表向更深處的組織“進軍”,它的過度生長可能導致淺部感染(如鵝口瘡), 甚至導致致命性的深部感染(如敗血症)。

絕大部分病原真菌其實來自於環境,它們在環境中“相貌平平”,似乎人畜無害,卻可以通過我們的呼吸系統入侵機體,引發肺炎,甚至全身性感染。作為環境病原真菌的新生隱球菌可以向環境中發射自己的“後代”性孢子,或者本身由於乾燥的環境形成輕質的干酵母,這兩種形態便於其在空氣中散播,從而通過人的呼吸系統進入肺部定植,伺機而動。

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三大機會致病性真菌,從左到右依次為白色念珠菌、新生隱球菌、煙曲霉[4]

三大機會致病性真菌的最後一位——煙曲霉同樣來自於環境,是造成糧食腐壞的重要元兇之一。煙曲霉的孢子在環境中廣泛存在。因此,除了毀壞食物造成經濟損失外,它還能侵入人體造成支氣管和肺部的曲霉病。其中以侵襲性曲霉病最為致命,死亡率高達30%。儘管醫院採取多項措施降低空氣中的曲霉含量,但醫院內部仍然是侵襲性曲霉病的重災區,直接導致住院患者感染甚至死亡。更為嚴峻的是,近年來多國分離得到的煙曲霉開始展現出對其“剋星”——唑類藥物的耐藥性,由這些耐藥菌導致的侵襲性曲霉病致死率能夠上升到88% -100%,給臨床治療帶來極大的困難[5]。

病原真菌的黑歷史

其實,新型冠狀病毒感染患者的真菌共感染並不是病原真菌在歷史舞台上首次登場。在對抗病毒的漫長戰爭中,真菌屢次出現,給予人類重創。在2002年至2003年抗擊SARS過程中,真菌共感染的病例屢次被報導,其出現極大增加了死亡率。解放軍309醫院對33例SARS重症患者的痰標本檢測後,發現真菌共感染6例,細菌、真菌共感染3例[6]。每次真菌共感染狀況的出現,都是對重症患者生命的又一次威脅。

除了作為“幫兇”之外,病原真菌還曾作為主力軍給人類健康造成巨大威脅。 2001年,新生隱球菌的孿生兄弟格特隱球菌席捲了加拿大溫哥華島地區,造成大量動物感染死亡,隨後感染當地居民。暴發感染持續至2012年,共造成不列顛哥倫比亞省337人感染,致死率約30%[8]。

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全美範圍內耳念珠菌感染數持續上升 [7]

無獨有偶,近年來暴發的“超級真菌”耳念珠菌的感染同樣具有極高的致死率(近50%),再次引發全世界對病原真菌的關注。截至2019年2月底,該真菌造成全美587例感染[9]。耳念珠菌由於對廣譜抗真菌唑類藥物具有耐藥性,使得臨床治療更加艱難。

為什麼真菌難以消滅?

病原真菌給人類生命健康帶來了巨大的威脅。真菌和細菌、病毒不同,其作為真核生物,具有特有的“升級程序”——有性生殖。有性生殖使真菌能夠產生遺傳物質重組,從而產生多樣化的子裔,這就為高毒菌株和耐藥菌株的產生提供了重要驅動力,為暴發性感染的出現埋下了隱患。由於具有愈發強大的適應能力,病原真菌攻擊對象範圍也越來越廣。原本只感染免疫缺陷患者的新生隱球菌,在我國已經展現出感染免疫正常人群的傾向。在如此巨大的威脅面前,治療藥物的種類是遠遠不相匹配的。

真菌與人類宿主都屬於真核生物。進化上,它們來自於一個共同的真核生物祖先。因此,相對於細菌(原核生物),真菌與我們的基因組和細胞構造更為接近。因此經傳統篩選方法得到的抗真菌藥物毒性往往較大,無法用於臨床治療。這造成了新型抗真菌藥物研發異常艱難,近二十年以來沒有任何新藥面世。

病原真菌感染如此棘手,很大程度上是因為對其重視程度不夠導致的。近年來多起真菌暴發感染給世界敲響了警鐘。在藥物研發上,美國FDA已經允許針對治療三大病原真菌(白色念珠菌、新生隱球菌、煙曲霉)感染的新藥的市場專營權延長5年,同時批准將該類藥物列為“孤兒狀態” ,以降低臨床試驗的限制。此外,真菌防控理念也實現了升級。協同健康(One health)的理念為病原真菌感染防控提供了嶄新的思路。人們逐漸意識到,真菌暴發感染不是簡單的公共衛生安全事件,究其原因是環境—動植物—人類互作鏈失衡的結果。動物健康以及環境健康同人類健康息息相關。如果我們對生態環境中以及動植物攜帶的病原體一無所知,就無法對它們在人群中感染和散播的危害做出預判。因此,為了能夠應對“強大”的病原真菌,保障人類、動物和環境的協同健康必不可少。實現協同健康,需要研究人類、動植物和環境健康的科學家跨學科合作,建立合適的體制機制,加強科學家、醫生與政府不同部門人員之間的研討與協作,防微杜漸,將“真菌惡魔”扼殺在萌芽階段。

我國作為病原真菌感染的重災區,需要加大對病原真菌的重視,積極開展醫院和科研機構的交流,推進新型診療方法的快速開發,針對我國真菌感染的特點建立真菌綜合防控體系。公眾宣傳方面,要加強科普,普及公眾對病原真菌的認識和防控意識。相信在這些努力下,我們最終能夠解決病原真菌帶給我們的威脅和困擾。

參考文獻:

1.Chen, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. LANCET. 2019

2.Reddy, et al. Epidemiological, Clinical and Cultural Study of Onychomycosis. American Journal of Dermatology and Venereology. 2012

3.Kradin. 2009. The Pathology of Aspergillus Infection. In: Comarú Pasqualotto A. (eds) Aspergillosis: From Diagnosis to Prevention. Springer, Dordrecht

4.Centers for Disease Control and Prevention (CDC)網站:https://www.cdc.gov/fungal/diseases/index.html

5.陳勇等. 煙曲霉對唑類藥物耐藥研究的最新進展. 中華流行病學雜誌.

6.雷紅等. SARS患者合併細菌和真菌感染的分析. Chinese Journal of Clinical Laboratory Science. 2004

7.CDC網站:https://www.cdc.gov/fungal/candida-auris/fact-sheets/index.html

8.致死率近30%、引發北美恐慌:潛伏半世紀的“溫和”酵母如何變成致命毒菌. 2017. 公眾號“環球科學”。

9.警惕!“耳念珠菌”擴散,美國列為嚴重全球健康威脅,新州就有104例. 2019. 搜狐新聞。

10.Konopka, et al. 2019. One health: fungal pathogens of humans, animals, and plants.

作者單位:中國科學院微生物研究所