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首个全人源单抗药物进入临床试验,能成新冠克星吗?



为了应对全球蔓延的新冠病毒,科学家们也在日以继夜的工作,以求找到理想的方案。在不断涌现的种种应对策略中,全人源抗体疗法被寄予了很高的期待。6月6日,中科院微生物研究所等单位共同开发的重组全人源抗新冠病毒单克隆抗体注射液(以下简称“JS016”)获国家药监局批准,进入Ⅰ期临床试验。中科院微生物所称,这标志着具有我国自主知识产权的新冠病毒特异性抗体药物成功进入人体临床评价阶段。

这是全球首个在健康受试者中开展的新冠病毒中和抗体临床试验,候选新药具有我国自主知识产权,旨在为探索JS016在人体中抗新冠病毒的治疗与预防效果提供依据。

华山医院Ⅰ期临床研究中心护士正在配制试本次试验用药品(图片来自网络)

华山医院Ⅰ期临床研究中心护士正在配制试本次试验用药品(图片来自网络)

复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏教授评价说,中和抗体可针对新冠病毒精准进攻,具有独特的靶向性,能阻止病毒在人体内复制,快速产生作用。

人类利用抗体疗法已有百年历史

所谓抗体是指人体内的B细胞受抗原刺激而产生的具有免疫效应的蛋白质,主要存在于血液和组织中。一般病毒表面都有抗原,进入人体后会激活B细胞变成浆细胞,其也被称为效应B细胞,这是免疫系统中释放大量抗体的细胞,具有合成、贮存抗体即免疫球蛋白的功能。

武汉大学医学部病毒所杨占秋教授对记者表示,有的抗体对人体有害,有的抗体则是人类的朋友,成为人类可以利用的对象。

人类对抗体最早的认知距今已经有100多年的时间。19世纪80年代后期,科学家们在研究病原菌的过程中,发现在感染者的血清中有“杀菌素”,这也是人类最早对抗体的认知。

1891年,德国医学家冯·贝林首次成功地用羊的血清治愈了一例白喉患儿,为人类征服白喉这种疾病迈出了十分重要的一步,其实这就属于抗体疗法。

呼吸道传染病白喉(图片来自网络)

呼吸道传染病白喉(图片来自网络)

排异反应是抗体疗法的大敌,

全人源抗体有突出优势

“不同的物种之间,之所以难以进行器官或者肢体的移植,一个重要的原因就是难以有效避免排异反应。”杨占秋说,抗体疗法也存在这样的问题。譬如鼠源抗体能够被人体免疫系统识别,引起人抗鼠抗体反应,使得单抗药物疗效减弱,并且引起严重的不良反应。

随着医学技术的发展,人类对抗体的认知变得越来越深入,并且开始掌握制造抗体的一些方法,鼠源抗体、人鼠嵌合抗体、人源化改造抗体、全人源抗体就是这样一步步发展起来的,从鼠源抗体到全人源抗体的发展之路也是减轻、甚至避免排异反应的一种发展之路,现在的全人源抗体疗法也被认为是最先进的治疗思路之一。

一般而言,嵌合抗体的70%成分都是人成分,人源化抗体人源化程度可达95%,而全人源抗体组成抗体的氨基酸序列100%来自人类,这种人源程度的不同也决定了抗体效果的不同。全人源抗体因为全都来自人类自身,因此排异反应最低,安全性最好。

不同抗体技术的优缺点比较(图片来自网络)

不同抗体技术的优缺点比较(图片来自网络)

信息显示,到2019年2月欧美FDA批准上市有28个抗体药物,其中只有1个鼠源抗体,1个嵌合抗体,但是却有13个人源化抗体,13个全人源抗体,所以从抗体药物发展趋势看,人源化抗体和全人源抗体已经成为主流,而全人源抗体因为突出的优势在未来将处于更为突出的地位。

新冠康复者血浆就是一种全人源抗体疗法

新冠病毒疫情发生以后,一直没有找到具有针对性的特效药物,也还没有研发出相应的疫苗,这让病毒学家们在寻找药物的同时,必须另想高招,抗体疗法就是一种很好的思路。

研究表明,新冠肺炎恢复患者体内会产生大量具有抗病毒能力的特异性抗体,可以控制病毒繁殖和缓解病症,甚至达到治愈患者的目的。

武汉新冠疫情应对的实践也证明,对于重症患者,使用恢复期患者血浆治疗可以有效缓解病情,降低病死率。杨占秋表示这主要是因为血浆中含有大量特异性抗体。

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利用康复者血浆(血清)治疗就是一种全人源抗体疗法。这种疗法被予以实施主要是医学界很多研究人员认为新冠病毒患者恢复期血浆中含有大量中和抗体,可以将患者体内病毒表明的抗原中和掉,使病毒失去活性或者不能够感染新的细胞,从而达到治疗的目的。

在我国,利用新冠肺炎患者康复期的血浆进行治疗已经纳入新冠肺炎的第六版诊疗方案,并有多家医院利用康复者血浆治疗重型及危重型病人。

但是杨占秋告诉记者,康复者血浆来源的抗体毕竟十分有限,无法满足救治的需求,此外血浆疗法也还存在着一定的利用风险。譬如血浆成分复杂,含有众多杂质,治疗效果不好把控,甚至会存在一些不良反应、以及携带其他病毒的风险等。这意味着必须通过现代生物技术的方式制备全人源抗体。

全人源单克隆抗体药物是升级版“生物导弹”

普通的抗体疗法譬如血浆疗法还有一个问题是,这类抗体的成分常常是多样化的,其在瞄准需要攻击的“敌人”是,也常常伤及无辜。

随着分子医学和生物技术的飞速发展,用于靶向治疗的单克隆抗体疗法取得了很大的技术突破,这种被称之为“魔法子弹”或者“生物导弹”的技术经过了人为的筛选,成分单一,可以精准对目标实施攻击,也就是“让打谁就攻击谁”,因此成为了肿瘤、自身免疫性疾病等一些病症正在大力发展并且具有广阔前景的治疗方式。

自从1986年第一个鼠源性单抗(单克隆抗体)药物问世,现在全球已有近百种单抗药物上市。

而单克隆抗体的升级版——全人源单克隆抗体(简称全人源单抗)更是得到各大制药企业的青睐,这主要是这类单抗药物具有高亲和力、高特异性及毒副作用小的特点。

全人源单抗已经可以实现大规模生产但成本较高

杨占秋表示,全人源单抗技术是指通过转基因或转染色体技术,将人类编码抗体的基因全部转移至基因工程改造的抗体基因缺失动物比如老鼠中,使动物表达人类抗体,达到抗体全人源化的目的,并可以避免鼠源性单抗不良反应大等一些问题。

全人源单抗并不是最近才发展起来的技术,其从上个世纪80年代就已经开始研究,但是发展的道路一直荆棘丛生,在很长的时间内也一直没有成功进入临床或者上市。上个世纪90年代,转基因小鼠及酵母或噬菌体展示技术的巨大进展,才使得全人源单抗重新受到追捧。

目前,科学家们已建立了多种方法生产全人源单抗,噬菌体展示技术、转基因小鼠技术、核糖体展示技术和核糖核酸-多肽技术都是一些可行的方案。5月5日,《自然-通讯》在线发表的一篇来自中国和荷兰的科学家主导的论文介绍了一种能够阻断新冠病毒感染的全人源单克隆抗体,能有效中和新冠病毒,由于它瞄准的靶标为一个新冠病毒和SARS病毒共用,这款抗体还有望对未来可能的同亚属冠状病毒起到预防和治疗的作用。

与疫苗不同,全人源单抗药物更适用于应急状态下重症监护病房的医护人员、高龄老人等重点人群的预防。

据介绍,中科院微生物研究所等单位共同开发的重组全人源抗新冠病毒单克隆抗体新药源自新冠肺炎康复期患者体内。中科院微生物研究所科研人员利用单细胞测序技术,从患者外周血单个核细胞中分离出新冠病毒中和性单克隆抗体;再利用流式细胞技术,进行阻断试验分析,筛选出中和活性很强的抗体并在体外重组表达。

北京大学医学部的一位专家告诉记者,全人源单抗制备比较均匀一致,使用成熟制备的技术已经可以实现大规模生产,质量也稳定可靠。但是现在其成本还有些高,难以满足全部人的需求,还需要科学家们的继续努力。

抗体疗法与疫苗有什么不同?

除了抗体疗法,现在全球的科学家们还在想方设法地研发新冠疫苗。那么抗体疗法和疫苗的方式有什么不同呢?

杨占秋表示,抗体疗法与疫苗的方式是应对疫病两种不同的策略,抗体疗法是一种治疗方式,抗体也被当成是一种药物,被称之为抗体药物,这种方式主要是用于已经感染了病毒的病人。而疫苗则是用于健康人提前对相应的疫病进行预防,它能训练人体免疫系统掌握消灭病毒的方法,以便病毒入侵时直接除掉它们,是提前对还没有染病的人进行保护。抗体药物和疫苗一个侧重于治疗,一个侧重于预防。

当前在应对全球新冠病毒肆虐的战争中,抗体药物和疫苗都是在努力攻关的重点手段。就出现的越来越多的患者而言,抗体药物有望成为治疗的重要方式之一,但是为了预防更多的人感染新冠病毒,疫苗则是最主要的方式。

为了应对全球蔓延的新冠病毒,早日研发出疫苗提前防御是最好的办法。虽然目前现在全球多国的疫苗研发都正在紧张地进行,有的甚至已经开始进入临床试验阶段,但疫苗的前景依旧不是十分光明。

重庆医科大学免疫研究中心金艾顺教授团队成功搭建抗体快速筛选技术平台并获得新型冠状病毒(SARS-CoV-2)全人源单克隆抗体(图片来自网络)

重庆医科大学免疫研究中心金艾顺教授团队成功搭建抗体快速筛选技术平台并获得新型冠状病毒(SARS-CoV-2)全人源单克隆抗体(图片来自网络)

近日,由重庆医科大学、重庆市疾控中心等相关研究单位发布于《自然-医学》期刊上一篇名为《新冠肺炎无症状感染者的临床及免疫学评估》的论文认为,感染新冠病毒后患者体内的抗体水平两到三个月后便开始下降。这增加了新冠患者免疫二次感染的担忧,也为尚在研发中的新冠疫苗应用前景蒙上了一层阴影,不过该项研究仍需进一步的研究才能有定论。

全人源抗体疗法也面临诸多挑战

“全人源抗体疗法也面临着一系列的挑战。”杨占秋说。首先是时间的挑战。通常而言,一款新药从研发到上市通常需要3-5年的时间,即使像新冠疫情这样的在特殊背景下加速研究,至少也需要2年左右。这让一些抗体药物的研究远水解不了近渴。

与之相对的是,疫苗的研发很可能比抗体药更快一些,当前不少疫苗研究都进入了临床试验的二、三期,而针对新冠病毒的抗体药物很少进入大规模的临床试验阶段。药物研发能否跑赢疫情,仍是很大的未知数。

其次,由于新型冠状病毒是RNA病毒,RNA病毒最大的特点是变异快。而抗体药物具有明确的针对性,如果抗体药物针对的病毒靶点发生了突变,就可能面临失效。