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DNA如何自愈?科學家發現一種古老的多功能修復因子



如果發生骨折或肌腱斷裂,人們會立即尋求治療。實際上,我們身上最脆弱的部分是DNA,它們斷裂頻率驚人——單個細胞每天預計會發生10000次DNA斷裂,但通常不會造成不良後果。 DNA損傷原因很多,化學、物理突變損傷,或者僅僅日常損耗或者老化等原因,但背後通常有數以千計的蛋白在時刻發揮修復DNA的作用。

執行這項任務的蛋白在所有物種身上都是普遍存在的,事實上,不管是人類還是細菌,如果沒有致力於DNA修復的蛋白質,生命就不可能維持。

美國拉荷亞免疫學研究所(LJI)研究員Anjana Rao及其合作者的最新研究揭示了一種DNA修復因子此前從未被發現的多種活性,這種DNA修復因子在進化過程中高度保守。 Rao是美國科學院院士,在免疫學領域和表觀遺傳學方面均取得重要成果。該研究成果於12月2日發表於知名學術期刊《分子細胞》(Molecular Cell)。

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論文報告說,缺乏HMCES蛋白的基因工程小鼠的淋巴細胞不能重組DNA,從而不能製造每日必須的免疫球蛋白G或A(IgG或IgA)。該發現意味著,此前已報導能修復DNA單鏈缺口的HMCES,也參與了所謂的末端替代連接。值得注意的是,這是哺乳動物細胞用來重新連接雙螺旋兩條鏈上嚴重切割的策略。

這一最新發現和其他最近的論文報告表明,這種歷史至少可以追溯到30億年前、長期不被重視的DNA修復因子,執行了多項任務來保護細胞免受基因組不穩定性的影響。

“正常的B淋巴細胞被激活時,會剪出一個編碼IgM抗體的DNA片段,然後重新連接(DNA重組),從而產生其他更有效的抗體。”免疫學家門將之稱為類開關重組(CSR )。論文第一作者Vipul Shukla說,“數十年來,人們已經知道免疫細胞利用這種基因編輯來產生強大的抗體。我們現在發現HMCES不僅能識別這些雙鏈斷裂,還能幫助重新連接它們。”

這項研究的展開源於Rao實驗室多年前的研究。實驗室最新的研究重點是DNA修飾的表觀遺傳調控物TET蛋白,這種TET化學修飾蛋白可以和HMCES結合。正因如此,他們開始對HMCES感興趣。

他們假設,HMCES蛋白和TET蛋白可能參與了類似的生物學任務。因此,他們“敲除”了實驗小鼠的HMCES基因,預測動物會出現血細胞缺陷甚至癌症,這些結果通常與TET基因突變有關。

令人驚訝的是,他們的預測結果並沒有發生。論文中提到,HMCES缺陷小鼠的血細胞是正常的,並且依賴於TET的DNA修飾幾乎沒有受到破壞。

然而,正常激活的B淋巴細胞表達大量編碼HMCES的RNA,這一事實促使研究團隊將HMCES缺陷的B淋巴細胞與正常成年B淋巴細胞的免疫反應進行比較。抗原刺激後,正常的B細胞可預期地將其抗體庫從IgM“切換”到IgG抗體。相比之下,HMCES缺陷小鼠的淋巴細胞製造IgG抗體的效率較低。研究團隊認為,這可能是因為沒有HMCES的情況下,“重組”DNA從而將IgM轉化為其他IgG同型抗原的CSR機制運作較差。

“在這項研究中,我們使用淋巴細胞作為模型系統,鑑定出HMCES在鮮為人知的DNA雙鏈斷裂修復途徑中的新作用。”Shukla說,“這種途徑不僅在免疫細胞中起作用,我們在這裡描述的這種DNA雙鏈斷裂修復可能發生在身體任何細胞的DNA損傷反應中。”

這項新的研究表明,HMCES具有足夠的通用性,可以根據需要完成完全不同的任務來應對DNA損傷。例如,論文的合作者、多倫多大學的Levon Halabelian博士和Cheryl Arrowsmith博士,在此前的一項研究中,通過確定HMCES與幾種類型的“斷裂”DNA鏈的3-D結構,展示了HMCES如何在細胞中發揮多重作用。

在這項最新的研究中,它們的結構還揭示了HMCES如何協調B細胞的末端連接。此外也有一些研究提到,在某些情況下,HMCES可以保護受損的單鏈DNA進一步降解。

此外,HMCES是唯一含有細菌蛋白質YedK保守結構域的人類蛋白,該蛋白參與大腸桿菌DNA的修復。論文通訊作者之一、美國國家生物技術中心(NCBI) L. Aravind博士指出,這些發現表明,在進化過程中,針對基因組“危機”發出的各種信號,類似HMCES的蛋白獲得了識別和合理響應的能力。

“許多DNA修復蛋白都有古老的起源。”Aravind表示,HMCES的發現為這類修復增加了新的成員。

Shukla同樣表示,“大自然顯然已經找到了一種途徑,利用這種極其重要的蛋白質來促進生物的健康。”