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心脏病也要有“疫苗”了?



48岁以前的老孙怎么也不会想到,长期低血压的自己猛然间高压就飙到了近200;一直隐隐的胃疼,还被医生下了心脏病的诊断。打那以后,一口气上五楼不费劲的他每走两层都得停下来喘好大一会儿,再接着往上爬。每天的药更是没完没了,降压的、降脂的。偶尔疼得厉害了,他就自己含上一粒速效救心丸,咬牙忍着。

跟老孙一样变成药罐子,还随时可能有生命危险的心脏病患者, 在中国有2.9亿;而全球约有10亿人在经受高血压的困扰,都可能发展成心血管疾病。作为人类健康“头号杀手”的心血管疾病,每年导致约2000万人死亡,其中心肌梗死者便占到约700万。

正因如此,患了心脏病的人渴望被治愈,没得的则希望自己千万别被这个病缠上身。

好消息是,一针治愈及预防心脏病的可能性,被一家公司叫做Verve Therapeutics的美国初创生物技术公司验证了。Verve寄望于用基因编辑的方法,“一劳永逸”地对付心脏病。

这并非天方夜谭。实际上,已有多项研究证实,人类的PCSK9和ANGPTL3两个基因影响体内胆固醇水平的调节。而人体内LDL(低密度脂蛋白)胆固醇和甘油三酯含量的增加,是引发动脉硬化、心血管疾病、中风等疾病的重要罪魁祸首——这些坏胆固醇在血管中不断积累,最终让血液难以流入心脏,后果便是高血压及心脏供氧困难。

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血管被坏胆固醇阻塞图示

Verve提出的基因编辑疗法,便是想办法关闭这两个基因,降低血液内坏胆固醇含量,从而实现根治及预防心脏病。凭借这一技术,Verve在成立两年多的时间中获得了两轮总计超过1.2亿美元的投资,且均由GV(前身为Google Ventures)领投。

如今,这一疗法已在动物实验中取得了进展。Verve联合创始人、首席执行官Sekar Kathiresan在国际干细胞研究学会上宣布,在给14只猴子做了基因编辑工具的静脉注射后的两周内,猴子体内的LDL胆固醇和甘油三酯水平分别下降了59%、64%,与心脏病患者常用的他汀类药物相比表现惊艳。

值得注意的是,这是预防和治疗心脏病的基因编辑疗法首次在灵长类动物身上试验成功。

“原则上,Verve的方法可能更好,因为这是一次性治疗”,被誉为CRISPR(简单来讲,可以叫做基因剪刀)女神的Jennifer Doudna如此评价。

这似乎意味着,心脏病这个主要的人类健康杀手将被永久消灭,“药罐子”将被打破,而预防也不再是梦。

“一劳永逸”的可能性

基因编辑的强大我们早就听说过了,然而人类显然还远未识得其全貌。Verve所研究的心脏病基因编辑疗法为这一强大的工具又一次拓展了边界。

这一疗法的原理到底是什么呢?实际上,早在1961年,便有研究证明人体内的胆固醇含量与心脏病发病率相关。因此一直以来,治疗心脏病最重要的就是降低患者体内的坏胆固醇水平。

而自2003年后,科学家先后发现,人体内胆固醇的水平与两个基因有关——PCSK9和ANGPTL3。

PCSK9是一个控制胆固醇代谢酶分泌的基因。多项研究结果显示,患有高胆固醇相关疾病的人,体内该基因表达强烈,存在功能获得型突变;而体内该基因功能缺失型突变的人,胆固醇水平均偏低,平均减少28%的LDL胆固醇,心血管疾病发病率也显著低于前者,风险降低88%。

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PCSK9基因

而当ANGPTL3失效时,人体血液中的甘油三酯含量也处于低水平,心脏病发作风险能够降低34%。

要知道,心脏病通常在高胆固醇水平数十年后才会发生;到50岁时,最右可能心脏病发作的人的动脉中已经积累了大量的“斑块”。

这也就意味着,与其等到血管里的胆固醇积累顽固再做艰难的清道夫工作,还不如从源头上抑制胆固醇的合成。

正因如此,制药巨头安进用10余年的时间将抑制PCSK9表达的靶向药物依洛尤单抗推向市场。5年的临床数据显示,该药可以在他汀类药物基础上进一步降低59%的LDL胆固醇水平,心血管疾病风险可以降低15%。

然而,PCSK9抑制剂需要每隔几周注射一次,每月大概450美元的花费并不是每个人都有能力负担的。而作为平价常备药,长期服用他汀类药物的副作用的确折磨了很多患者,如肝功能异常、关节疼痛、影响胃肠道系统等。

与其他制药公司相比,Verve的野心显得大极了。Kathiresan希望,通过基因编辑让人类都能获得自然的PCSK9和ANGPTL3功能缺失型突变,从而实现永久性治疗及预防心脏病。

“我们的疗法将会永远关闭基因,对胆固醇的控制持久且终生。”如此,便既能降低治疗费用,又能提高治疗效率,减轻患者病痛。

成立仅仅两年的Verve口气不小,但其实早在公司成立之前,其首席科学顾问、宾夕法尼亚大学遗传学家Kiran Musunru及团队便已经在该领域进行了15年的基础研究。2014年,Musunru就已经实现了对小鼠体内PCSK9基因的编辑,成功将小鼠的胆固醇降低35%~40%。

与Verve最新完成的猴子试验一样,这一切仅需要注射一针。

Verve的研究人员将带有“编辑指令”的mRNA及“引路”的向导RNA裹在脂质纳米颗粒中,这种颗粒可以将编辑工具迅速运送到肝脏处——PCSK9和ANGPTL3都在此表达促使胆固醇产生。经静脉注射后,该颗粒可以直接进入肝脏,并能很快被肝脏细胞吸收,在向导RNA的作用下,mRNA在30多亿个碱基对中可以很快找到目标基因,并将其关闭。

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基因编辑过程示意

同时,相比于以往基因编辑选择病毒作为递送载体不同,脂质纳米颗粒在体内的停留时间约为48小时,远远小于病毒系统几个月的停留时间,可以降低非目标靶点被贸然编辑的风险。

这次在猴子身上的试验,团队得到的第一个最直观的结果是,一针过后猴子血液中的PCSK9蛋白水平下降了89%,ANGPTL3蛋白水平下降了95%——这就相当于这两个基因分别被关闭了九成,疗法的编辑效率较高。

而两周后,猴子的LDL胆固醇和甘油三酯水平分别下降59%和64%。这一结果“与他汀类药物相比,看起来不错”,斯坦福大学心血管疾病专家Joseph Wu表示。

离我们有多远?

然而,基因编辑疗法治疗心脏病的可能性虽然在灵长类动物的身上得到了初步验证,科学家们还不免有些担心。

譬如Joseph Wu怀疑只有几周的试验并不能展示基因编辑后对患者长期的影响,毕竟基因编辑技术很可能在无意见将目标之外的基因也做了改动,从目前的应用来看,毁誉参半。

一方面,基因编辑的确可能用于阻断某些可怕的遗传病及先天缺陷,如白化病、血友病等。但在发展的早期阶段,这一技术是否会带来新的疾病也未可知。尤其在治疗心脏病这样的常见疾病时,一个很小的副作用都可能影响到数量庞大的患者。

的确,Verve团队并未检查猴子的肝细胞中是否有其他基因组也被“攻击”了。Verve给出的说法是并未在猴子身上观察到严重的不良反应,且当编辑工具用在实验室培养皿中养成的人类肝细胞时,也没有证据表明“脱靶”。

另一个问题是,该技术对胆固醇和甘油三酯水平的影响将持续多久,还需要临床试验来验证。

正因如此,Jennifer Doudna认为“现在就说它是否安全、持久,还为时过早”。

不过,Kathiresan很有信心。据其介绍,Verve团队已经发现了其它6个与PCSK9、ANGPTL3相似的、可以用作治疗心脏病靶点的基因。今年,他们将从这些潜在的基因疗法中选出最优先考虑的一个或几个方案,并预计在2023年前启动临床试验。

而这一时间点,与2014年Musunru发布小鼠的PCSK9基因编辑结果时估计的“这一方法治疗心脏病,从实验室到人体临床试验,可能要10年左右”出入不大。

按照以往药物的批准时间来看,如果一切顺利,我们离该疗法的面市可能还要至少8~10年的时间。

成立2年,融资1.2亿刀

由于全球经受心脏病折磨的人群基数庞大,Verve产品的市场前景也相当广阔。

根据Evaluate Med Tech的测算,全球心血管疾病药物市场规模在2015年达到1000亿美元。随着患病率的逐步提升,这一市场规模也在不断壮大。

即便Verve要做的是“一次性”生意,落地后无法实现与需长期服用的心脏病用药匹敌的销售情况,但其售价肯定比常见药的年使用价格还要贵上很多,在市场中的份额提升将会很快。

显然,一系列的投资者也为Verve的前景感到兴奋。

2019年5月,成立仅一年的Verve拿到了第一轮5850万美元的融资,由GV领投,ARCH Venture Partners、F-Prime Capital Partners、Biomatics Capital Partners跟投,跟投的VC们在全球都投资了不少令人耳熟能详的项目,如中国的华领医药、树兰医疗等。

在刚刚过去的6月,GV再次带头在Verve身上加注。加上Wellington Management和Casdin Capital的部分,Verve又拿到了6300万美元。

“过去一年,Verve在临床前项目上取得了显著进展。这可能是消除世界上主要死亡原因的疗法,类似于上世纪小儿麻痹症疫苗改变历史。”GV管理合伙人Krishna Yeshtock如此解释连续加码Verve的原因。