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HIV病毒抑制速度翻倍:艾滋病CAR-T疗法要来了?



《自然-医学》杂志近日上线了一篇艾滋病研究的新论文。由宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院(Perelman School of Medicine)Jim Riley教授和哈佛大学拉根研究所(Ragon Institute)的Todd Allen教授合作领衔的研究团队,介绍了一种新型双特异性CAR-T细胞免疫疗法,可以帮助对抗HIV感染。

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近年来,CAR-T细胞已经为治疗癌症提供了强大的工具。这种疗法通过改造患者自身的免疫T细胞,使之表达嵌合抗原受体(CAR),从而让T细胞能够识别特定的细胞并进行清除。

除了针对癌细胞外,设计不同的CAR也可以让T细胞识别并清除其他类型的患病细胞。在这项研究中,科学家们设计了一种新的CAR-T细胞,能够特异性靶向感染HIV的细胞。由于HIV主要感染的对象就是T细胞,因此这种CAR-T细胞除了要能够在体内存活并增殖外,本身还需要能够抵抗HIV的感染。

HIV(黄色颗粒)感染表达CD4的免疫T细胞(图片来源:NIH)

HIV(黄色颗粒)感染表达CD4的免疫T细胞(图片来源:NIH)

以此为目标,研究人员开发了一种双特异性CAR-T细胞,单个细胞上装备了两种CAR。每个CAR都表达CD4蛋白胞外域,使其能够靶向HIV感染的细胞;另外,两种CAR分别包含4-1BB/CD3-ζ和CD28/CD3-ζ内域,前者可以刺激细胞增殖和持久性,后者用来增强杀死被感染细胞的能力。

与此同时,这种CAR-T细胞上还添加了一种被称为C34-CXCR4的膜融合抑制剂,用于防止HIV附着,起到保护CAR-T细胞免受HIV感染的作用。

T细胞表面装备两种CAR以及膜融合抑制剂的示意图

T细胞表面装备两种CAR以及膜融合抑制剂的示意图

于是,最终研究人员制备出的CAR-T细胞既可以识别被HIV感染的细胞并有效地将其杀死,自身能对HIV感染又有一定抵抗能力。

在被HIV感染的小鼠身上,研究人员测试了这种新型CAR-T细胞的作用。与未经治疗的对照组相比,CAR-T细胞让HIV复制速度变慢,被病毒感染的细胞更少。检查动物血液的结果显示,经过治疗后,CD4阳性T细胞的病毒负担有效减少,意味着HIV最主要的感染目标得到了有效保护。

此外,这种双特异性CAR-T细胞与现有的抗逆转录病毒(ART)药物相结合,可以在HIV感染小鼠体内加速抑制病毒复制,速度比单用ART快了一倍。研究人员指出,这表明,CAR-T细胞疗法能够在ART期间减小动物体内形成的病毒储存库。

同时接受CAR-T细胞和ART疗法的小鼠在开始治疗2周后达到完全抑制,仅用ART的对照组则需要4周

同时接受CAR-T细胞和ART疗法的小鼠在开始治疗2周后达到完全抑制,仅用ART的对照组则需要4周

研究论文的摘要总结说,这些结果“证明了新型双特异性CAR-T细胞产品有更强的疗效,具备有效治疗HIV感染的潜力”。

“这项研究用相对简单的工程方法改变T细胞,在效能和耐用性上带来了巨大变化。”Riley教授补充说,“这一发现对于使用工程化T细胞对抗HIV和癌症都有重要意义。”