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醫生眼中更好的抗艾藥開賣 能阻止HIV插入人類基因組



今天的文章開始前,我們先來看一張照片。照片中的這個小伙兒,是來自美國洛杉磯的瑞福(Raif Derrazi)。你會用什麼樣的詞語描述他呢?陽光、帥氣、暖人……的確,瑞福是一名健美運動員,但他也是一名HIV感染者!想像不到吧,他看上去比一般人還要健康。

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Raif Derrazi和他的小外甥女

7年前,瑞福在27歲生日那天確診感染了HIV。起初他也消沉過,但是在家人的支持和醫生指導下,他開始積極治療、按時服藥,很好地控制了病情。

3年前,瑞福還做出了一個大膽的決定,將自己的經歷拍成視頻,發佈到社交網站上,向大家分享治療HIV感染的真實體驗、有關艾滋病的知識,在YouTube上的播放量已過百萬,在Instagram上也有數万的關注者,成為了一名“網紅”。

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2018年7月,瑞福的主治醫生給他推薦了目前最好的抗艾滋病藥物——必妥維(1),只需每日口服一片指甲蓋兒大小的藥片,即可有效抑制病毒。

在必妥維的治療下,如今,瑞福血液中的HIV已經檢測不到了,也就意味著基本不具備傳染性了,即實現了U=U(Undetectable = Untransmittable)。

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必妥維與同類型抗艾滋病藥物大小的比較

那麼,這款抗艾滋病藥物背後又有哪些故事呢?這要從HIV談起。

狙擊“偽裝者 ”

我們知道,HIV是導致艾滋病的始作俑者。這種直徑僅為100納米左右(約為頭髮直徑的千分之一)的病毒,其實是個心機深重的“偽裝者”(3)。

HIV需要藉助人類細胞去完成自身的繁衍(複製),並且它的基因組不同於一般的生物,是兩條RNA。所以,病毒的繁衍實際上需要將遺傳信息從RNA逆流傳遞給DNA,再從DNA傳遞給RNA。

在這個過程中,HIV借助反轉錄酶、整合酶和蛋白酶三大法寶完成身份轉換(反轉錄)、潛入指揮部(整合)、擴充隊伍再次出擊(成熟)的過程。因此,抑制這三個關鍵酶就能抑制HIV的繁衍,減輕HIV對人體的傷害。

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HIV複製週期示意圖(3)

從1981年美國CDC正式命名艾滋病以來,人類就開始了抗擊HIV的漫長戰爭(4)。

1987年,針對反轉錄酶的藥物齊多夫定獲得FDA批准,成為首個上市的抗艾滋病藥物(4)。之後,又有多種反轉錄酶抑製劑和蛋白酶抑製劑先後上市。

90年代,美籍華人何大一提出的“雞尾酒療法”,通過幾種抗病毒藥物聯用,有效抑制了HIV複製,減少耐藥發生風險,讓艾滋病患者死亡率急劇下降(4)。

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圖源 | pixabay

2006年,艾滋病治療迎來了複方單片製劑(single-tablet regimens,STR)時代。把幾種藥物組合成一片藥物的STR,在優化藥物配比、保證長期用藥安全性和耐受性的基礎上,使服藥更簡便。艾滋病逐漸成為一種可防可控的慢性病(4)。

可是,道高一尺魔高一丈,對於HIV這樣“聰明”的病毒,不斷出現的耐藥性問題讓大多數已有藥物的效果大打折扣,人類急需一類針對新靶點的抗病毒藥物。這時,沉寂多年的整合酶抑製劑研究被重新提上日程。

正如前文所說,整合酶在HIV複製中負責潛入指揮部的過程,也就是將反轉錄而成的病毒DNA(cDNA)插入並整合到宿主細胞的DNA上。

這個過程其實很精密,不僅需要整合酶還需要細胞輔因子、金屬離子等(5)。其最主要的兩個步驟分別是3’加工和鏈轉移,前者發生在細胞質中,後者發生在細胞核中。

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3’加工和鏈轉移示意圖(5)

所謂3'加工,就是在cDNA 3'末端特定位點剪一刀,暴露出高度保守的CA末端,這如同一把密鑰;而鏈轉移則是整合酶將宿主DNA剪出能與CA末端配對的切口,如此一來,cDNA就能與宿主DNA融為一體,成功潛入指揮部。

既然整合過程如此繁瑣,那麼從理論上說,我們就有機會在不同環節阻斷HIV的整合,比如乾擾整合酶與輔因子結合、阻斷3’加工、阻斷鍊轉移。

實際上,上個世紀90年代,科學家們的確發現了不少能在生化試驗中抑制DNA整合的物質,例如菊苣酸、咖啡酸苯乙酯、寡核苷酸等(6)。

然而它們在細胞實驗中卻不能阻斷HIV的整合,也就不能抑制病毒在細胞中的複制。無奈之下,科學家們只好將整合酶抑製劑研究擱淺了。

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圖源|pexels

事情的轉機出現在2000年,《科學》雜誌刊登的一篇論文,讓整合酶抑製劑的研發迎來了曙光(7)。

美國科學家Daria Hazuda帶領團隊發現了一系列含有二酮酸基團且能抑制HIV複製的物質,巧的是它們作用的靶點就是整合酶。

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Daria Hazuda

圖源|nature.com

具體而言,這些物質能專一性地阻斷整合酶催化功能的關鍵步驟——鏈轉移反應,使病毒的DNA被降解或形成環狀結構,從而不可逆地阻斷HIV的感染過程(6) 。

受此啟發,先後有3種整合酶抑製劑(INSTI)問世:拉替拉韋(raltegravir)、艾維雷韋(elvitegravir)和多替拉韋(dolutegravir)。

這些藥物還與針對反轉錄酶的藥物組成了複方單片製劑用於HIV的聯合治療。儘管它們表現出不錯的抗病毒效果,但是上述三種藥物各有各的缺點。

例如,拉替拉韋需每日口服兩次,降低了患者的依從性;艾維雷韋需要增強劑以增加其藥物暴露濃度,並且與拉替拉韋存在交叉耐藥(8)。有些HIV感染者在服用多替拉韋時會因為失眠、焦慮、抑鬱、胃腸不適等而停藥(9)。

如此種種都在呼喚著一種更簡單有效、更安全的INSTI藥物,而這在吉利德科學研發團隊的努力下實現了。

簡而不凡的小小藥片

從2011年開始,研究者就開始了新型INSTI藥物的研究工作。

他們先是分析比較了已有的INSTI與整合酶接觸界面的結構,之後又改造、合成了不同的物質,進行了血漿半衰期、溶解度、對HIV野生毒株及臨床分離突變株的有效抑制濃度等各種測試,最終一種代號為GS-9883的物質脫穎而出,它就是後來的比克替拉韋(bictegravir)(10)。

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比克替拉韋化學結構(11)

在臨床前研究中,比克替拉韋不但能有效抑制整合酶鏈轉移,和病毒整合酶/DNA複合物的解離半衰期長達38小時,可以持久抑制整合酶的活性,並且對部分已有INSTI耐藥的毒株仍然有效。此外,其血漿半衰期約為18小時,這就意味著它可以每日服用一次(11)。

研究還發現,比克替拉韋與核苷類反轉錄酶抑製劑恩曲他濱/丙酚替諾福韋(FTC/TAF)有協同作用,可增強抗HIV效果(8)。

要知道,FTC/TAF是有效的HIV骨幹藥物,其中的TAF是一種前體藥物,能夠以低劑量給藥且提高腎臟和骨骼安全性,以滿足HIV感染者的長期治療需求(12)。

於是,三藥合一的複方單片製劑必妥維(Biktarvy,比克恩丙諾片)就應運而生了,它是目前基於整合酶抑製劑的最小三聯複方單片製劑。

一粒指甲蓋兒大小的必妥維(15mm × 8mm),含有50mg比克替拉韋、200mg恩曲他濱(FTC)和25mg丙酚替諾福韋(TAF)。

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那麼,必妥維治療HIV的效果究竟如何呢?這就需要臨床研究來證明了。

2015年,有關必妥維的4個臨床Ⅲ期研究正式開展,將必妥維與含多替拉韋(多替拉韋是當時很多指南中推薦的一線治療方案)的聯合治療方案進行了比較。

其中,1489和1490臨床研究針對初治HIV-1感染的成人,1844和1878臨床研究針對病毒學抑制的經治HIV-1感染的成人(11)。

48週結果顯示,必妥維治療組達到了非劣效性主要病毒學終點指標。沒有任何受試者在必妥維治療組出現治療引起的病毒學耐藥,也沒有受試者因腎臟、骨骼或肝臟不良事件而停藥(11)。

需要指出的是,含多替拉韋的聯合治療方案(多替拉韋/阿巴卡韋/拉米夫定)存在超敏反應風險,患者使用前需要進行HLA-B*5701基因檢測,並且需要判斷患者是否合併乙肝感染。

相較之下,必妥維有很大的簡便性:無需進行基因檢測、也不需區分患者是否合併乙肝感染(丙酚替諾福韋本就是歐美指南推薦的慢性乙肝一線用藥)。因此,在臨床上確診HIV感染後即可快速啟動治療(13)。

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這之後,必妥維就捷報頻傳。

2018年2月,美國FDA率先批准必妥維上市;4個月後,必妥維又獲得歐盟委員會批准上市(11,14)。

同一年,必妥維還被國際抗病毒協會美國分會(IAS-USA)列入了初治HIV感染者抗反轉錄病毒治療的首選方案(15)。

僅在FDA批准上市後的18個月,2019年8月,必妥維就獲得了中國藥品監督管理局批准,用於作為完整方案治療HIV-1感染的成人,且患者目前和既往無對整合酶抑製劑類藥物、恩曲他濱或替諾福韋產生病毒耐藥性的證據(16)。

在不久前召開的17屆歐洲艾滋病大會上,必妥維又有了好消息。

1489和1490兩項臨床研究最新結果顯示,在治療第144週,必妥維治療的非劣效性繼續維持,與對照組的病毒學抑制效果相當。

在安全性方面,必妥維治療144週內無一患者出現治療耐藥,並且其耐受性良好,因不良事件導致的停藥率、與藥物相關的不良事件率均低於對照組(17 )。

這一結果給必妥維的長期療效和安全性增添了強有力的數據支持。此外,必妥維用於治療青少年和兒童及女性HIV感染者的Ⅲ臨床研究,48週結果也顯示,必妥維治療能夠維持病毒學抑制且無耐藥。

2020年1月11日,“回歸正常 自由重生”必妥維中國上市盛典在北京召開,這標誌著中國的HIV感染者正式迎來了必妥維。

據報導,截至2019年10月,中國報告存活HIV感染者有98.5萬;2019年1-10月,新報告發現感染者13.1萬例(18)。

面對我國艾滋病防治的嚴峻挑戰,相信每天只需口服一片、無食物同服限制、強效安全的必妥維,必將給HIV感染者帶去全新的治療體驗,最大限度回歸正常生活。

參考資料:

(1)https://www.youtube.com/watch?v=ApXvIUPe24s

(2)https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/biktarvy-epar-product-information_en.pdf

(3) Fanalesbelasio E, Raimondo M, Suligoi B, et al. HIV virology and pathogenetic mechanisms of infection: a brief overview(J). Annali DELL'Istituto Superiore di Sanità, 2010, 46(1): 5-14.

(4) Cihlar T, Fordyce M. Current status and prospects of HIV treatment.(J). Current Opinion in Virology, 2016: 50-56.

(5) Choi E, Mallareddy J R, Lu D, et al. Recent advances in the discovery of small-molecule inhibitors of HIV-1 integrase(J). Future Science OA, 2018, 4(9).

(6) Hazuda D J. HIV integrase as a target for antiretroviral therapy.(J). Current Opinion in Hiv and Aids, 2012, 7(5): 383-389.

(7) Hazuda D J, Felock P, Witmer M, et al. Inhibitors of strand transfer that prevent integration and inhibit HIV-1 replication in cells(J). Science, 2000, 287(5453): 646-650.

(8) Tsiang M, Jones GS, Goldsmith J, et al. Antiviral Activity of Bictegravir (GS-9883), a Novel Potent HIV-1 Integrase Strand Transfer Inhibitor with an Improved Resistance Profile(J). Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2016 , 60(12): 7086-7097

(9) De Boer M G, Den Berk G E, Van Holten N, et al. Intolerance of dolutegravir-containing combination antiretroviral therapy regimens in real-life clinical practice(J). AIDS, 2016, 30(18): 2831-2834.

(10) Lazerwith SE, Cai R, Chen X, et al. Discovery of GS-9883, an HIV-1integrase strand transfer inhibitor (INSTI) with improved pharmacokinetics and in vitro resistance profile. ASM Microbe; Boston, MA, USA; June 16–20, 2016. 414 (abstr).

(11) Markham A. Bictegravir: First Global Approval.(J). Drugs, 2018, 78(5): 601-606.

(12) Post FA, Yazdanpanah Y, Schembri G, et al. Efficacy and safety of emtricitabine/tenofovir alafenamide (FTC/TAF) vs. emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate (FTC/TDF) as a backbone for treatment of HIV-1 infection in virologically suppressed adults: subgroup analysis by third agent of a randomized, double-blind, active-controlled phase 3 trial(J). HIV clinical trials, 2017, 18(3): 135-140.

(13) Gallant J, Lazzarin A, Mills A, et al. Bictegravir, emtricitabine, and tenofovir alafenamide versus dolutegravir, abacavir, and lamivudine for initial treatment of HIV-1 infection (GS-US-380-1489): a double- blind, multicentre, phase 3, randomised controlled non-inferiority trial(J). The Lancet, 2017, 390(10107): 2063-2072.

(14)https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2018/6/european-commission-grants-marketing-authorization-for-gileads-biktarvy-bictegravir-emtricitabine -tenofovir-alafenamide-for-the-treatment-of-hiv

(15) Saag MS, Benson CA, Gandhi RT, et al. Antiretroviral drugs for treatment and prevention of HIV infection in adults: 2018 recommendations of the International Antiviral Society–USA Panel(J). Jama, 2018, 320(4): 379-396.

(16)https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2019/8/china-national-medical-products-administration-approves-biktarvy-bictegravir-emtricitabine-and -tenofovir-alafenamide-for-treatment-of-hiv1-infect

(17)https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2019/11/gileads-biktarvy-maintained-high-efficacy-with-no-cases-of-treatment -emergent-resistance-through-three-years-in-phase-3-hiv-clinical-trials

(18)http://www.nhc.gov.cn/jkj/s3586/201911/c2388ce70bdd404ea6dfcd886591784d.shtml

本文作者 | WXY707