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科學與新冠病毒的競賽:感染人數為何遠超SARS?



“現在,在美國的醫院裡,如果有人出現呼吸系統疾病、肺部感染和發燒,醫生必然會問他們一個問題:’你最近去過中國嗎?’如果答案是肯定的,那麼要做的是給病人戴上口罩,把他們隔離在隔離室內,然後聯繫疾控中心。”這段話來自1月23日美國國立衛生研究院(NIH)傳染病專家安東尼·法希與《美國醫學會雜誌》 (JAMA)主編的一場訪談節目中。

從位於中國版圖中間位置的湖北省到跨越大西洋的美國華盛頓、從東南亞的泰國到南半球的澳大利亞,一場暴發於中國的肺炎疫情,引起全球的廣泛關注。

造成這一切的起端,是一個後來被命名為新型冠狀病毒的傢伙——冠狀病毒,這個目前已知的RNA病毒中基因組最大的病毒,此前已經造成了兩場大疫情:在2003年的非典中,逾8000人感染SARS冠狀病毒,致死率接近10%;而2012年的中東呼吸綜合徵(MERS)中,接近2500個感染者中,就有851人死亡,病死率高達37%。

而此次大鬧湖北的新型冠狀病毒與SARS症狀類似,這個病毒侵入人體後,感染者多會發熱、咳嗽、肌肉酸痛或無力甚至呼吸困難……一份基於425例感染者的研究發現,在1月1日之前,武漢鬧市區的華南海鮮批發市場是這個病毒“興風作浪”的主要場所,在這之後,攜帶病毒的人們開始更多地成為感染源,病毒在人與人之間傳播,打噴嚏、咳嗽、近距離說話等行為,開始成了危險動作。

美國FDA前局長斯科特·戈特利布1月24日接受媒體採訪時表示,新冠病毒看起來比SARS溫和一些,但是傳染性可能更強,因為疫情暴發的速度要比SARS更快。北京時間1月31日凌晨,世界衛生組織(WHO)宣布,中國新型冠狀病毒疫情構成“國際關注的突發公共衛生事件”(PHEIC),這是世衛組織傳染病應急機制的最高等級。

“WHO應急委員會上午開會還說暫時沒有必要宣布PHEIC,先觀察10天左右,但是當天下午就改變了決定。其中一個主要原因是在美國發現了第一例人傳人病例,證實這個病毒感染性比較強。”美國馬薩諸塞州大學醫學院教授盧山說。截至宣布之時,在中國以外的18個國家,已經有98個新型冠狀病毒感染者,其中包括在德國、日本、越南與美國這四個國家出現的8例人傳人病例。

科學家和醫生們開始對這個病毒以及它引起的這場疫情的特點有了越多越多的認識,然而,至今人們依然不清楚它具體來自哪裡、何時開始感染人類,尤其是,也無法判斷這場大暴發將如何收場。

新冠病毒,知道與不知道的

美國外交關係委員會全球衛生問題前高級研究員勞麗·加勒特也是普利策獎獲得者,她說,“17年前的這個時候,我正在報導那場殺死774個感染者、波及37個國家的SARS疫情,所以,當2019年12月12日,我讀到武漢海鮮市場聚集性的肺炎感染時,我有一種驚人的相似感。”在病毒學上,這的確是兩種有親緣關係的病毒。

2019年12月末,湖北省武漢市幾家當地醫療機構報告了一組不明原因的肺炎患者,12月27日,出現嚴重肺炎症狀的3名成年患者被收入武漢市金銀潭醫院。三天后,研究人員採集了這3位患者的肺泡灌洗液,並且從他們體內都分離到了同一種病毒——這便是隨後被世界衛生組織命名為“2019-nCoV”的新型冠狀病毒。這一過程,由中國疾控中心主任高福等人於1月25日在《新英格蘭醫學雜誌》(NEJM)發表。冠狀病毒下分為α、β、γ和δ四個屬,新冠病毒歸類在亞科β屬。到目前為止,已知感染人類的冠狀病毒有6種,其中4種致病性較低,但另外兩種冠狀病毒可引起嚴重的呼吸系統疾病,傳染率高、病死率高,它們就是SARS與MERS病毒。

當第一個可用的病毒基因序列公開後,科學家們把它放在冠狀病毒家族樹上——這是一類種類豐富且感染許多物種的病毒,發現它與來自蝙蝠的病毒親緣關係最近。 1月23日,中國科學院武漢病毒研究所石正麗團隊發現,新冠病毒與蝙蝠冠狀病毒有96%相似,與SARS冠狀病毒的序列一致性為79.5%,她推測新型冠狀病毒可能來源於蝙蝠。

類似地,1月29日,中國疾控中心譚文傑等人發表在《柳葉刀》上的研究指出,與SARS病毒相比,新冠病毒與浙江舟山採集到的兩種蝙蝠冠狀病毒更相似,同一性達88%。這篇文章指出,通過動植物種類史分析表明,蝙蝠可能是該病毒的原始宿主,而武漢市華南海鮮市場上出售的某種動物可能是病毒與人類之間傳播的中間宿主。

還有一種分析認為,蛇是最有可能攜帶新冠病毒的中間宿主,不過這種說法幾乎受到基因分析學家們的一致炮轟。英國格拉斯哥大學病毒研究中心教授大衛·羅伯森接受《中國新聞周刊》採訪時指出,“從我們的研究和其他學者的工作來看,非常清楚的一點是,沒有證據表明病毒來自蛇。但這並不意味著蝙蝠直接傳播,更大的可能是市場上一種尚未確定的哺乳動物擔任中間宿主。”

“在疫情暴發的早期,識別導致疫情暴發的病原體並了解是否有多個毒株同時傳播非常重要,出現後者這種情況會讓識別變得複雜。”全球共享禽流感數據倡議組織(GISAID)主席皮特·博格納接受《中國新聞周刊》採訪中指出,幸運的是,這些病毒都非常相似,這使得它們更容易被鎖定,並且表明它們是剛剛才被引入人類的。

關於來源有很多猜測,但很有可能和蝙蝠有關,因為,很清楚的是,在已知基因組的冠狀病毒家族中,目前這種病毒的所有前體細胞都來自蝙蝠。 “要了解更多細節,需要當時市場上的動物樣本,但所有東西都已經處理掉且消毒了——當然,這是對未知威脅的恰當反應。”GISAID主席皮特·博格納說。與此同時,在動物身上尋找相關病毒的工作正在進行中,因為這種鑑別對未來預防新的病毒傳染給人類很重要。

這個市場與新冠病毒之間的確存在較大相關性。多份基於武漢病例的流行病學研究發現部分感染者有海鮮市場的暴露史。最直接的證據來自中國疾控中心病毒病預防控制所,該機構1月26日在工作介紹會上指出,從華南海鮮市場的585份環境樣本中,檢測到33例陽性樣本,其中31份分佈在華南海鮮市場西區,值得注意的是,西區七街和八街靠近市場內部的區域存在多家野生動物交易商舖,而這一區域的陽性標本有14個,提示該病毒來源於華南海鮮市場銷售的野生動物。

然而,武漢金銀潭醫院黃朝林等人1月24日在《柳葉刀》上發表的文章對1月2日之前收入該院的41名感染者分析發現,其中僅有27名患者有過華南海鮮市場暴露史,而且首例病人和後面出現的病人之間沒有發現流行病學聯繫,說明該市場可能不是唯一的疫源地。隨後,論文通訊作者、中日友好醫院呼吸與危重症醫學科主任醫師曹彬在回复《科學》雜誌時表示,“現在看來很明確——華南海鮮市場不是唯一的疫源地,但說實話,我們還不知道病毒到底來自哪裡。”

與此同時,即便是該病毒的自然宿主是誰,現在也依然不能有定論。美國聖地亞哥斯克里普斯研究所的進化生物學家克里斯蒂安·安德森接受《科學》雜誌採訪時表示,“在把病毒從單個物種身上分離出來之前,你很難決定到底哪一種是自然宿主。 ”

在GISAID數據庫中,科學家們正在共享來自患者的越來越多的完整病毒序列——截至目前至少有53條。通過對這些病毒基因序列深入研究,研究人員試圖了解新型冠狀病毒的來源及它在蝙蝠和其它動物中發現的病毒的族譜關係,同時,也得以窺見它的外觀、變異情況甚至是停止傳播的方式。然而,對於這個如今已經造成了逾10000例感染、260例死亡的新型病毒,科學家們依然有諸多未解之謎亟待找尋。

大流行:感染人數為何遠超SARS

1月18日之前,當官方通報被感染人數為62例時,來自英國帝國理工學院和香港大學醫學院的學者們預測,武漢病毒感染者人數可能已經超過4000;來自英國蘭卡斯特大學Jonathan等人的模型也有相似預測,至1月20日,他們估算武漢市約有3500名感染病例。最新的預測則來自香港大學教授梁卓偉等人,他們在《柳葉刀》上發表的文章估算,截至1月25日,武漢市可能有75800人感染了新冠病毒……

儘管這些預測與最初的官方通報數據有出入,但疫情很快就蔓延開來。 1月25日,勞麗·加勒特在CNN網站上撰文認為這一新的流行病似乎即將超過2003年非典規模,4天后的1月29日,全國確診病例就已接近6000例,超過了SARS期間國內確診感染的5327例——從武漢市衛健委披露疫情的12月31日至此時,僅過去一個月左右。

根據中國疾控中心、湖北省疾控中心、香港大學等機構1月29日在NEJM上發表的論文《新型冠狀病毒感染肺炎在中國武漢的初期傳播動力學》,通過分析武漢最早的425例確診病例數據,估計R0(基本傳染數)約為2.2,亦即每個感染者平均將傳給另外2.2人。這與WHO方面的初步估計值接近,該機構給出的R0值為1.4至2.5。

科學與新冠病毒的競賽:感染人數為何遠超SARS? 1

疫情的嚴重性如何?香港大學公共衛生學院教授高本恩在接受《中國新聞周刊》採訪中指出,嚴重性有兩個方面的含義。一是臨床上的表現,感染者住院的風險有多高?住院病人中有多少是重症患者?死亡的概率如何?在這方面,高本恩表示,目前還未掌握足夠的信息,但他與同事們剛剛發表的文章估計,住院的新型冠狀病毒感染者死亡風險大概在14%左右。這與武漢金銀潭醫院張麗等人的結論類似:她們1月29日發表在《柳葉刀》上的文章發現,99例新冠肺炎患者中,死亡率是11%。

“目前已知的是,新冠的感染者許多是輕症,這與SARS很不同。但輕症到重症感染者的比例並不清楚,因為絕大多數輕症狀病例還沒有檢測和實驗室確認。 ”高本恩說。上海市醫療救治專家組組長、華山醫院感染科主任張文宏近日撰文指出,以上海患者的情況為例,重症患者可能佔15%,死亡率明顯低於SARS,且危重症患者主要見於有心肺等基礎疾病的老齡人。

硬幣的另一面,是大量輕症或無症狀患者可能成為感染源。美國NIH國家過敏和傳染性疾病研究所病毒學專家文森特·明斯特在NEJM上發表社論指出,如果病毒感染不會引起嚴重疾病,感染者很可能不會就醫——相反,他們會上班、流動,從而可能將病毒傳播給接觸者,甚至發生國際傳播,這讓傳染鏈的追踪變得更為複雜。

症狀輕微、但具有傳播性,是新冠與SARS最大的區別,也是疫情防控的難點。據一位不願具名的微生物學專家介紹,SARS感染後出現發燒、肺炎等症狀後才具有較強的傳染性,而這次新型冠狀病毒有12天左右甚至更長的潛伏期,發病不是急性,不一定出現高熱、明顯的呼吸道症狀等,有的患者就是有點乏力、頭痛,伴有消化道症狀。 “這些病人隱藏在人群中不易發現,也不會去檢測就醫,連大夫也不易辨別。”北京朝陽醫院副院長、呼吸危重症專家童朝暉對《中國新聞周刊》說,“這是個很難解決的問題。只能通過不斷宣傳教育,讓他們意識到自己的危險性,保護自己、保護家人,也是對社會負責。”

不過,對於一直無症狀者的傳染性,美國馬薩諸塞州大學醫學院教授盧山解釋,如果其不是在潛伏期,那麼臨床上認為該感染者即使體內有病毒,也應該非常少量,因而傳染性也極低。 “這是一個病毒學的基本概念,即感染性和病毒體內載量直接相關。”

當前,感染人數正在快速躥高的階段。 “接下來的4到5周至關重要。這將是真正的走鋼絲——如果它傳染得太過於廣泛,就不會像非典那樣結束。”NIH的安東尼·法希認為,接下來要么達到頂峰然後下降,要么就成為一場全球暴發。不過,盧山要樂觀一些,“疫情整體失控、向全國發展這種情況基本不會發生,因為湖北以外其他地區病例少,有充足的人力和資源來對付新病例。”

疫苗與藥物研發

一位35歲的男性,今年1月15日結束武漢的探親之旅返回美國後,被確診感染了新冠病毒,成為美國首例感染者。在住院的第7天,由於病情惡化,基於美國的“同情用藥”原則,醫生們決定為其提供一種尚未獲批的藥物——由吉利德公司研發的抗病毒藥Remdesivir(RDV),次日,他的病情大為好轉,這篇關於美國首例確診病例診療過程的文章於1月31日發表在《新英格蘭醫學雜誌》上。

RDV是一款新型核苷類似物抗病毒藥,可以通過抑制病毒核酸合成而發揮抗病毒治療效果。上海市公共衛生臨床中心黨委書記盧洪洲介紹道,從目前的研究數據看,RDV可能是最具潛力的抗新冠病毒藥物,不過關於RDV在人體內的安全性和有效性還沒有相關研究。吉利德全球首席醫療官Merdad Parsey也在1月31日發布措辭謹慎的聲明稱,RDV尚未在任何國家獲批上市,其安全性和有效性也未被證實。

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幾十種新型冠狀病毒核酸檢測試劑原液擺放在儲蓄盒中,這些原液來自十幾家廠商,春節期間,常遇上供應不足的情況。攝影/楊抒懷

為確定RDV對新冠病毒感染者是否安全、有效,吉利德正在與中日友好醫院合作開展一項三期隨機雙盲對照試驗。試驗於2月3日~4月27日開展,納入270例輕、中度患者。

北大第一人民醫院呼吸與危重症醫學科主任、新冠專家組成員王廣發此前被曝感染了新冠病毒,經治療痊癒。對此,他透露說,抗艾滋病病毒藥洛匹那韋/利托那韋(俗稱克力芝)對他十分有效,服用後只用了一天體溫就好轉。

國家衛健委1月27日發布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第四版)》提出,針對新冠病毒“目前尚無有效抗病毒藥物”,但可試用α-干擾素霧化吸入或藥物洛匹那韋/利托那韋。 “從臨床上觀察,是有效的,尤其是早期病人用藥後情況很快就穩定了,沒有進一步惡化。”盧洪洲說。

清華藥學院首任院長、全球健康藥物研發中心主任丁勝向《中國新聞周刊》介紹,α-干擾素,是增強免疫能力的藥物,本身是人自我細胞能夠抵抗外源病原體的一種機制。 “洛匹那韋/利托那韋”是兩個藥物的組合,作用機制都是抑制HIV病毒中的水解酶,通過阻斷它的活性,讓病毒失去功能。

但他指出,新冠病毒中這個類似的蛋白酶,和HIV病毒的酶還是有較大差別,因此療效如何,並不確定。安東尼·法希也表示,在SARS和MERS中,一些歷史對照數據顯示,克力芝對晚期患者有一些益處;藥物RDV對埃博拉病毒沒有取得多大的成果。而且,他強調,這些都是基於“同情原則”使用的藥物,卻沒有任何經證實的益處。

SARS和MERS之後,針對它們的特效抗病毒藥物為何遲遲沒有出現?丁勝解釋說,總體來講,這類冠狀病毒確實不常見。 “很多疾病都是這樣,病人人群不大,而且之後又沒有新病例了,這就使得不好做臨床試驗,而且開發出來的藥物沒有市場,大藥企顯然沒有動力去投入。”

1月26日,中國疾控中心病毒病所所長許文波表示,他們已啟動新型冠狀病毒的疫苗研發,目前已經成功分離病毒,正在篩選種子毒株。與此同時,多個國外研究團隊正在加緊新冠病毒疫苗研發,但使用方法各不相同。清華大學全球健康與傳染病研究中心主任張林琦曾參與過MERS疫苗的研發,他介紹,新冠疫苗的原理就是要誘導出對這個病毒有很強的綜合能力的抗體,這也是現在所有疫苗策略最重要的目標之一。

NIH下屬美國國家過敏和傳染性疾病研究所正在與美國生物技術公司Moderna合作進行基於核酸的新冠病毒疫苗研發。在澳大利亞昆士蘭大學,受全球衛生應急組織“流行病防疫和創新聯盟”(CEPI)所託的科學家們說,他們正在使用的是一種叫“分子鉗”的技術,這種技術會在病毒基因組編碼的蛋白質中添加一種基因,以穩定蛋白質,讓身體視其為一種活體病毒,並產生抗體。

“核酸特別是基於RNA或DNA的,它生產起來比較快,但弱點是進入身體後免疫反應的能力相對比較差。”張林琦說,美國採用這種新技術速度會比較快,但真正利用到臨床,還有很長的路要走,與此同時,另一種思路則是基於蛋白的疫苗開發,目前所有批准的常用疫苗都是這種方法。

面對一過性的大流行疾病,困擾藥物的持續投入問題同樣也是疫苗研發的困境。 2003年非典暴發期間,從獲得基因序列到疫苗首輪人體試驗,科學家們用了20個月,然而,針對SARS病毒的疫苗至今仍未上市。

NIH負責此次研究的傳染病專家安東尼·法希等人認為,自SARS出現以來,學界對冠狀病毒認識的進步可大幅縮短疫苗開發時間。因此,從拿到基因序列到走向一期臨床試驗,安東尼·法希希望此次該過程能夠縮短至3個月。張林琦認為,如果全力推進,這個時間長度是有可能的,“特別是從SARS和MERS暴發中積累的研發經驗,再加上一些技術的更新,這個預言有可能實現。”

不過,安東尼·法希告訴《中國新聞周刊》,即便3個月走完一期試驗,又還需要3個月拿到結果,然後進入二期,在更大的人群中進行臨床試驗。 “即使我們獲得緊急使用許可,至少一年之內,疫苗也不太可能投入實際使用。”

丁勝說,當時SARS疫苗有初步進展,也做了一些人體試驗,但是因為後來沒有病人,也沒有人投入,所以就進行不下去了。此外,因為疫苗對安全性要求非常高,所以也不排除技術上的問題,比如,HIV疫苗到現在都還沒有,其他寄生蟲的、菌類的很多還沒有可用疫苗。

“即使我們發現自己研發的SARS疫苗可以交叉預防新型冠狀病毒,我們現在仍然需要資金來進行安全測試和人體臨床試驗。因此,我們距離可用的疫苗還有幾個月的時間。”疫苗科學家皮特·霍特茲告訴《中國新聞周刊》。他所在的美國休斯敦貝勒大學醫學院研發了SARS冠狀病毒原型疫苗,目前正在與復旦大學等機構合作。因為SARS和新冠病毒都屬於相同的ACE2受體,並且氨基酸組成有80%相似,所以他們想看看這個疫苗能否對新冠病毒也起作用。

“未來最迫切的就是時間問題。”丁勝表示,長期來說,疾病肯定能解決,但我們希望短期能有貢獻,長期也能有儲備,這樣才能應對未來的突發事件。