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“倫敦病人”身份公開 《柳葉刀》:全球第2例艾滋病患者被治愈



20 世紀 80 年代至今,在人類的認知裡,艾滋病是無法根治的世界五大絕症之一。但事實上,史上第二例擊敗艾滋病的患者已經出現了。這位患者被稱為“倫敦病人”,在中斷治療 30 個月後血液、腦脊液、腸組織或淋巴組織中均未檢測到具有復制能力的病毒。

倫敦大學學院感染與免疫學系教授Ravindra K. Gupta 團隊對“倫敦病人”的研究成果已先後在《自然》雜誌(Nature)和《柳葉刀》(The Lancet)旗下《柳葉刀-艾滋病》 (The Lancet HIV)兩大頂級期刊發表。

中斷治療後 18 個月體內未檢測出 HIV 病毒

當地時間2019 年3 月5 日,《自然》雜誌刊登了Ravindra K. Gupta 團隊對名為 HIV-1 remission following CCR5Δ32/Δ32 haematopoietic stem-cell tr​​ansplantation(CCR5Δ32/Δ32 造血幹細胞移植後HIV-1 的緩解)的論文。

實際上,CCR5 基因是 HIV 入侵 T 細胞的主要共受體。而 CCR5-Δ32 又是 CCR5 的一種突變基因,天然具備抵禦 HIV 的能力。

根據論文,研究人員利用CCR5Δ32/Δ32 供體的細胞對患者進行了霍奇金淋巴瘤的同種異體造血幹細胞移植(HSCT),患者在接受干細胞移植治療後16 個月抗逆轉錄病毒治療中斷,此後的18 個月其體內也並未檢測出HIV 病毒。

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CD4 細胞是人體免疫系統中的一種重要免疫細胞,是艾滋病病毒的攻擊對象,所以其檢測結果對艾滋病治療效果以及對患者免疫功能的判斷都有著重要作用。

移植前,研究人員在患者 CD4 細胞的 HIV-1 DNA 中鑑定出 CCR5 而非 CXCR4 嗜性病毒。

移植後,研究人員在患者外周血中分離的CD4 T 細胞不表達CCR5,並且僅在體外對CXCR4 嗜性病毒敏感,同時HIV-1Gag 特異性CD4 和CD8 T 細胞應答喪失,而可檢測到細胞特異性應答。

據悉,研究團隊通過 2400 萬個靜止的 CD4 T 細胞,均未檢出患者血漿 HIV-1 RNA 和外周 CD4 T 淋巴細胞中的 HIV-1 DNA。

對於上述數據,Ravindra K. Gupta 團隊也表示,儘管還無法得出該患者已被治癒的結論,但數據已經表明:具有同功酶 CCR5Δ32 供體細胞的單個同種異體 HSCT 可能足以在強度降低且無輻射的情況下實現 HIV-1 緩解。這也為基於預防 CCR5 表達的 HIV-1 緩解策略的發展提供了進一步支持。

治療中斷 30 個月後 HIV-1 治愈

實際上,“倫敦患者”在造血幹細胞移植治療中斷 30 個月後,體內仍未檢測出 HIV 病毒。

當地時間2020 年3 月10 日,《柳葉刀-艾滋病》刊登了名為 Evidence for HIV-1 cure after CCR5Δ32/Δ32 allogeneic haemopoietic stem-cell tr​​ansplantation 30 months post analytical treatment interruption: a case report(CCR5 Δ 32 /Δ 32 異基因造血幹細胞移植治療中斷30 個月後HIV-1 治癒的證據:1 例病例報告)的研究成果。

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研究方法主要包含:

  • 利用患者的血漿、精液和腦脊液樣品,通過超靈敏病毒載量測定檢測 HIV-1 RNA;

  • 在腸組織、淋巴結組織活檢中,使用微滴式數字 PCR(DDPCR)技術和定量實時 PCR 技術,檢測細胞拷貝數和總 HIV-1 DNA 水平;

  • 使用靶向包裝信號(ψ)和包膜(Env)的多重微滴式數字 PCR 技術,分析完整的前體 DNA 的存在;

  • 通過胞內細胞因子染色,測量 HIV-1 特異性 T 細胞應答;

  • 用低敏感性和低親和力抗體檢測人類對 HIV-1 的反應;

  • 利用數學模型和推斷方法來預測反彈的概率。

根據上述方法,研究團隊得到數據(具體見下圖):

  • 根據檢測下限為 1 拷貝/毫升的測定,血漿中 HIV-1 病毒載量保持不可檢測的狀態已達 30 個月(最後一次檢測是在 2020 年 3 月 4 日);

  • 在第 28 個月時,CD4 計數為 430 個/μL(佔總 T 細胞的 23.5%),在外周 CD4 記憶細胞中記錄到 HIV-1 DNA 的非常低水平的陽性值;

  • 在第 27 個月時,腋淋巴結組織末端重複(33 拷貝/106 個細胞)和 Env(26.1 拷貝/106 個細胞)為陽性,ψ 和整合酶為陰性,完整的前腦 DNA 檢測為陰性。 HIV-1 特異性 CD4 和 CD8 T 細胞應答仍不存在。低親和力的 Env 抗體繼續下降;

  • 在第 25 個月時,CSF 在正常參數內,HIV-1 RNA 低於檢測下限(檢測下限[LLD] 1 拷貝/毫升);

  • 在第 22 個月時,直腸、盲腸、乙狀結腸和末端迴腸組織樣品中的 HIV-1 DNA 呈陰性;

  • 在第 21 個月時,精液中的病毒載量在血漿(LLD<12 拷貝/毫升)和細胞(LLD 10 拷貝/106 細胞)中均未檢測到。

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如下圖所示,研究團隊根據數學模型得出了結論——該患者在總HIV 靶細胞中供體嵌合率為80% 的情況下,終生緩解(治愈)率為98%;在供體嵌合率為90% 的情況下,終生緩解率大於99%。

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至此,Ravindra K. Gupta 團隊對該患者病情改善的評估由“長期緩解”變為“治愈”,確認“倫敦病人”是人類歷史上第二位被治癒的艾滋病患者。

“不要懼怕艾滋病”

值得一提的是,這位“倫敦病人”的身份也被公開:名為 Adam Castillejo,現年 40 歲。 2003 年被檢測出感染有HIV 病毒,2012 年開始服用抗病毒藥物治療,因為罹患霍奇金淋巴瘤,在2016 年5 月接受了乾細胞移植治療,並在2017 年9 月中止治療(時間線如下圖所示)。

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實際上,除了“倫敦病人”,還有一位“柏林病人”Timothy Ray Brown,他便是首位被成功治癒的艾滋病患者,也是此前唯一一個被成功治癒的艾滋病患者。

2007 年,居住在柏林的 Timothy Brown 被確診患上急性白血病。鑑於 Timothy Brown 的狀況,其主治醫師打算尋找攜帶 CCR5-Δ32 突變基因的骨髓捐獻者,在經歷 61 次嘗試後,成功找到了一個攜帶有 CCR5 突變基因的骨髓配型。

幸運的是,在接受骨髓移植後,Timothy Brown 體內的 HIV 病毒徹底消失,至今已超過十年時間。

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對於上述兩個成功治癒的病例,澳大利亞墨爾本 Peter Doherty 感染與免疫研究所負責人 Sharon Lewin 認為:

從他們的治愈過程中,可以藉鑑治愈艾滋病的策略,可能會有很廣泛的應用。

另外,賓夕法尼亞大學的艾滋病研究者 James Riley 也對其指導意義表示肯定:

“柏林病人”本是一個 n=1 的實驗,需要一個原理來證明。而“倫敦病人”則是“n=2”。

不過,考慮到兩例患者的特殊性,大部分研究人員依然不認為這種治療方案可供推廣。不僅是費用,風險也很大,美國艾滋病病毒醫學協會前會長邁克爾・扎格曾表示:

目前,幹細胞療法或骨髓移植常用於癌症治療,其原理是利用強力藥物和放射物摧毀人體原有的免疫系統,然後輸入捐獻者的骨髓重造一個新的免疫系統,這種療法及其並發症會提高死亡率, 其風險尚未可知。

目前而言,提升艾滋病治愈率道阻且長,但兩個成功治癒的病例至少讓我們更加相信艾滋病沒有想像中那麼可怕,正如《柳葉刀-艾滋病》主編Peter Hayward 在接受《中國科學報》專訪時所說:

不要懼怕艾滋病。

參考資料:

https://www.thelancet.com/journals/lanhiv/article/PIIS2352-3018(20)30069-2/fulltext#%20

https://www.sciencemag.org/news/2019/03/has-second-person-hiv-been-cured

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1027-4