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“逆行者”侯金林:病毒感染以后会出现“冰山现象”



南方医科大学南方医院肝病中心主任、广东省肝脏疾病研究所所长侯金林在4月16日做客《理解未来》科学讲座,带来《从病毒感染临床特征及转归谈新型冠状病毒无症状感染》主题分享。据了解,侯金林教授刚刚从援鄂工作第一线返回到工作岗位,讲述了中国疫情防控的新阶段。

目前,新冠病毒肺炎防控已经取得了一些决定性的胜利,但是现在又出现了一些新情况,就是有一些无症状感染者,那么这些无症状感染者是否会导致疫情的复发?如何发现无症状感染者?以及如何防控和管理以减少他们的传播?

侯金林表示,新冠病毒的感染主要是通过呼吸道传播,在相对封闭的环境中存在气溶胶传播的可能。之前有报道称在粪便中检测到新冠病毒的核酸,但目前还并不清楚对整个疫情防控是否有影响。乙肝和HIV感染会有垂直传播,但新冠病毒并没有发现垂直传播的证据。同时,他表示,在传染病领域里,无论是病毒还有细菌感染都有不同的转归。有一些细菌和病毒感染以后我们叫它“冰山现象”,因为有少部分病人会引起严重感染致死,大部分病人是轻型或者普通型。

谈及无症状感染者,侯金林表示,无症状感染或者亚临床感染,没有临床症状,胸片也正常,主要是通过核酸手段检测出来的。目前大家在探讨是不是核酸和抗体的联合筛查能进一步帮助我们快速鉴定无症状感染者的类型。比如说如果无症状感染者或者密切接触者已经产生了IgG抗体,没有核酸,是不是可以取消隔离,这样可以减少医学观察的成本。

以下为侯金林教授的演讲全文:

特别鸣谢  稿件整理:郭丽洁,中科院生物物理所博士生

侯金林:非常感谢未来论坛邀请我来和大家一起分享我有关新冠感染的一些体会。我是南方医院感染内科的工作人员,平时的工作大概80%主要是从事肝病治疗,另外20%是和其它感染性疾病打交道,这次临时被抽调去到湖北荆州进行有关新冠防控的工作。今天晚上我想和大家分享一些我自己的认识,包括分析的有关新冠肺炎加重预警的指标,无症状感染的数据等,这些数据到现在为止还没有发表,所以也请大家批评指正。我和大家讨论的题目是《从病毒感染临床特征及转归谈新冠病毒的无症状感染》。

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首先,我给大家报告一下我们在洪湖的情况。最近无症状感染作为一个热点引起了大家的关注,我们看一下一般的病毒感染有什么特点,进一步去认识无症状感染。实际上新冠病毒可以引起各种疾病谱,而且临床上有一些预警指标,可以预测这些病人是不是会加重转成重症或者危重症。在洪湖的时候南方医院的党委书记朱书记亲自带队,希望在洪湖建立一个管理新冠病毒感染的洪湖模式。这个模式不光关注到医院病人的救治,也要关注到社区的筛查。

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1月10日我到达湖北荆州,3月20日回到广州,这期间先后去过荆州洪湖等地及武汉汉口,在这些地方帮助讨论和协调我们医院两支医疗队在汉口和洪湖的一些工作。

洪湖是一个鱼米之乡,洪湖市有95万人口,离武汉差不多1.5-2小时的车程。我们去到洪湖以后都非常喜欢这个地方,甚至我们南方医院医疗队的很多同事说愿意为洪湖拼命。政府主导并统一规划,把整个洪湖医疗单位整合,功能分类收治,然后综合救治。在这里我们根据病情的轻重设计了预警区,同时康复后的病人继续留在康复区进行随访和管理。

我们去的时候带了4位实验室的工作人员,使用两种抗体试剂盒(胶体金和化学发光方法)检测了8000个病人的抗体。另外我们和神州医疗合作建立了一个大数据平台。下一阶段我们制定计划会再到洪湖进行消除肝炎的行动。

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刚才说了洪湖到武汉有1.5小时的车程,有95万人口,其中10万人在武汉,武汉封城前5.5万人回到洪湖,4.5万人被困在武汉,和新冠有关住院人数达1100多人,核酸确诊363人,死亡15例,危重病人占1/4,疑似病人320多。另外在各个镇级社区级隔离人群300多人,其中无症状感染者有50多人。(图)我们走的时候,洪湖已经连续20天没有新增确诊病例。我们在洪湖的时候几乎天天和洪湖沈先武市长等开会讨论和布置疫情防控,他还在我的衣服上签了字,我觉得洪湖当地的人非常有情有义。

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(图)我们和他们签署了一个长期合作协议,希望在洪湖进一步开展有关消除病毒性肝炎的工作,希望在那里后续进行有关乙肝母婴零传播工程。

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(该数据来自于讲者所在医院的研究,由讲者提供)

01病毒感染特征总论

针对大家最近特别关注的无症状感染,不同的专业理解不一样,甚至引发了争论。这里给大家解释一下普通民众如何理解有关病症感染后的特征,无症状感染的特点、机制以及意义。

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实际上病毒感染有很多类型的疾病,新冠肺炎是呼吸道传播的疾病,乙肝可以通过母婴传播,艾滋病可以通过血液传播。这里我们特别提到新冠病毒的感染主要是通过呼吸道传播,在相对封闭的环境中存在气溶胶传播的可能。之前有报道称在粪便中检测到新冠病毒的核酸,但目前还并不清楚对整个疫情防控是否有影响。乙肝和HIV感染会有垂直传播,但新冠病毒并没有发现垂直传播的证据。

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新冠病毒的传染源除了有症状的病人以外还涉及到无症状感染人群。大家都在关注无症状感染有多大的比例,因为不同的研究或是模型推导取的分母不一样,因此报道的无症状感染比例相差非常大。低的1%-2%,高的有40%-60%。

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一般认为病毒感染以后可以在宿主体内局部扩散,局部扩散指病毒侵入机体后在局部组织里增殖,比如肠道病毒在咽部上皮细胞及局部淋巴组织,呼吸道病毒在上呼吸道粘膜的上皮细胞增殖形成感染。但是大多数经典病毒是体内扩散,通过血液和淋巴系统感染,然后形成两次病毒血症。因此,病毒感染以后可以有局部感染,只入侵局部细胞,还可以形成全身感染,经过血液、淋巴液和神经组织扩散以后,引起多器官和多系统的损害。

病毒感染的结果:病毒和宿主免疫系统的相互作用维持动态平衡,如果免疫系统占优势,病毒被清除,有可能获得免疫或者没有免疫;如果病毒占优势,产生持续性感染;两者互为优势可以导致慢性感染和复发。显然目前为止我们认为新冠病毒是一个急性感染,因为机体免疫占优势,然后病毒很快会被清除掉,所以机体免疫在控制和清除病毒当中起着非常重要的作用。

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在传染病领域里,无论是病毒还有细菌感染都有不同的转归。有一些细菌和病毒感染以后我们叫它“冰山现象”,因为有少部分病人会引起严重感染致死,大部分病人是轻型或者普通型。有一定比例的病人是隐性感染或者亚临床感染,这里我们没有使用无症状感染这个词。还有部分人群,受暴露以后没有感染。病人的分类类型主要取决于机体免疫,是病毒和机体免疫相互作用的结果,如果病毒侵入机体数量大且超常复制,那它可以引起重症或者危重症。病毒侵入机体以后大量复制产生免疫反应比较强,可以引起普通型和轻型感染。病毒侵入机体可以产生免疫应答但没有产生明显的病理损害,是隐性感染或者亚临床感染。如果病毒侵入机体以后很快被清除掉且无免疫应答,这些是暴露以后没有被感染的。

以流行性脑脊髓膜炎为例,真正发生流脑形成脑膜炎的人只有1%-2%,还有不到10%的人是上呼吸道感染,另外90%是隐性感染。也有很多其它病毒性感染包含隐性感染,例如常见的乙型肝炎也有隐性感染。以我们目前对新冠病毒的认知为例,我们还不清楚到底有多大比例是隐性感染或者亚临床感染。中国武汉封城以后采取这么严格的措施,对于隐性感染的比例还需要做大规模抗体筛查。

病毒感染以后可以有急性感染和持续性感染。

持续感染里包括慢性感染、潜伏感染和慢病毒感染。

慢性感染是指病毒可以持续在体内存在,并经常或间歇性向体外排放,表现为无症状,这种长期携带病毒最终会导致重要的靶器官损害,比如乙肝病毒不断的累积形成慢性肝炎、肝硬化,最终会导致肝癌。

潜伏性感染是指原发感染后,病毒隐伏在体内,间接性引起急性发作,这里有代表性的是水痘-带状疱疹病毒的感染。

慢病毒感染是指经显性或隐形感染后,潜伏期相当长,一旦发病即以亚急性、进行性发展,直至死亡。有的人会把HIV归为慢病毒感染。

影响病毒持续性感染的因素主要是病毒因素和宿主因素。

病毒因素:病毒形成慢性感染,发生免疫逃逸,病毒潜伏和隐匿。有的病毒会形成免疫耐受,比如乙肝和HIV。

宿主的因素:比如特异性T细胞免疫功能低下、B细胞不能诱导产生抗体以及免疫耐受都可以形成慢性感染。到现在为止新冠病毒感染是没有慢性感染的证据的。

人体抗病毒依靠各种免疫,包括特异性免疫和非特异性免疫。皮肤黏膜屏障、干扰素等细胞因子是非特异性免疫,特异性免疫包括T细胞介导和B细胞介导的免疫。

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抗病毒感染的免疫中体液免疫非常重要,病毒感染以后可以产生特异性的抗体,包括IgA、IgM和IgG。现在为止还没有新冠病毒感染以后IgA的试剂。IgM出现早,持续时间短,一般是近期感染的标志。IgG是在随着IgM出现以后的,出现时间比IgM晚,持续时间长,为既往感染的标志。不同的疾病产生抗体的特点不一样,比如说2003年SARS流行以后,我们检测了我们整个医院的工作人员,对比部分病人,没有发现隐性感染的病人。而登革热感染就有隐性感染的比例,这种抗体产生以后有的是中和抗体,具有保护作用。

最近也关注到有的报道说新冠病毒和SARS有一定的差别免疫,它们有一些表位有共同特点,就是说将来制备出的多表位冠状病毒的疫苗可能同时预防不同的冠状病毒的感染。

抗体产生,刚才我说到有它的规律。这里我以乙型肝炎为例,病毒感染以后首先出现表面抗原,如果是急性感染,相继出现IgM,最终又相继出现三个抗体,核心抗体、表面抗体和e抗体,大部分免疫的病人如果打疫苗只产生表面抗体。

02新冠病毒感染疾病谱和危重预警

我们了解了病毒感染的特征、结局和转归,我们再回过头来理解新冠肺炎的临床表现,同时还有实验室的一些关键指标的变化。我们关注到有淋巴细胞的减少、C反应蛋白的升高以及D-二聚体的升高,这在重型和危重症病人中更明显。临床上根据病人的特点分成轻型、普通型、重型和危重型。指南中讲述的非常明确,我这里不过多赘述。

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不同地区和不同感染阶段的临床类型的构成比是不一样的。(图)武汉的构成比里,危重和死亡比例比非武汉的高,现在输入病人主要快速筛查发现的,所以轻症、无症状的病人占的比例更高,重症和死亡病人比例会非常低。从广东省的数据库看死亡的病人都非常少。

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(图)年龄是非常重要的复合因素。年龄大,危重症病人构成的比例高,不同性别的比例是差不多的。

在前六版的指南里并没有说哪些病人会有预警加重的指标。在第七版列出了一些指标,成人淋巴细胞进行下降,有白介素6、C反应蛋白升高、乳酸升高,肺内病变迅速进展,这些指标表明有加重的可能。

我们想开发重症风险预警模型,分析哪些指标可能导致病人加重,特别是在高流行地区,如果我们尽早发现病人有加重的可能性,然后重点管理,进行干预,有可能避免出现严重的后果。

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我们结构性地分析了广东省33家医院收治轻、中度病人,总共1138例。我们将其中818例患者作为建模队,将湖北省武汉汉口医院、洪湖医院筛出来的320名轻症病人作为验证组。(图)所有病人按照国家标准方案判断病情的轻重。

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(图)我们分析了全部病人,包括病情加重和没有加重的临床特点和数据。可以非常清楚地看到男女没有差异,经过多因素分析以后筛选出年龄、是否有慢性病史(糖尿病、高血压、呼吸道系统疾病)、白细胞和淋巴细胞的比例、C反应蛋白是否大于25以及D-二聚体这几个指标。然后我们把病人分成了低危险组、中危险组、高危险组,可以看到高危险组差不多40%的病人在住院14天之内情况会转变成加重。

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03新冠病毒感染管理:湖北洪湖模式

我们进一步用洪湖的验证组可以看到同样的趋势,可以看到洪湖的总的加重比例是要低的。我们参考第一阶段在武汉和广东早期分析的数据,到洪湖以后把病人进行分级管理,把洪湖的医疗机构全部整合到一体化管理,病人分成危重症区、重症预警区轻症病区和出院观察区,根据一些指标把高风险的病人重点管理,轻症的确诊病人主要在临时板房医院,轻症的疑似病人也在这里,出院病人放在民营医院和中医院进行出院后的随访。

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04新冠病毒无症状感染

随着整体国内疫情防控形势的好转,无症状感染成为一个热点。国家专门发布了有关新冠病毒感染肺炎无症状感染者的管理指南,特别是在管理指南里重申了无症状感染具有传染性,有传播风险,要加强无症状感染的监测和发现,而且把无症状感染列入了疫情上报数据,同时对无症状感染者密切观察14天。大家可以看到最近包括广东的输入病例,广州的外籍人口特别是非洲人群的有关感染情况,我可以负责任地告诉大家,网络上有很多人说那里有一千人感染的数据是不实的。我统计到4月9日的时候31个省市有医学观察的无症状感染人员有1097个病人,其中境外输入的是349例,无症状感染的密切接触者累计到71万多。

无症状感染或者亚临床感染,没有临床症状,胸片也正常,主要是通过核酸手段检测出来的。目前大家在探讨是不是核酸和抗体的联合筛查能进一步帮助我们快速鉴定无症状感染者的类型。比如说如果无症状感染者或者密切接触者已经产生了IgG抗体,没有核酸,是不是可以取消隔离,这样可以减少医学观察的成本。

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(图)这里有一组数据,是我们在湖北进行统计的。我们使用核酸和两种抗体试剂盒检测747个密切接触者的核酸和抗体的情况,可以看到在整体的核酸阳性的病人比例,有28人核酸阳性,总体是3%多。我也问了广州市的CDC,他们差不多有4000多密切接触者去筛检核酸,差不多也是2%多的的核酸阳性。这样可以看到核酸阳性和阴性密切接触人群抗体的水平,可以看到核酸阳性的人和阴性的密切接触者的抗体水平差不多。不同年龄产生抗体比例也差不多,男女没有差别。

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(图)在密切接触者人群当中,3.7%是核酸阳性,而抗体阳性占11%。很显然有一些人可能咽拭子查不到病毒,只检测到抗体,而且这种人群在密切接触者当中比例比较大。现在中国批准了很多抗体检测的试剂盒,包括胶体金以及化学发光的试剂盒,可能后续需要做大规模的抗体筛查来评估采取什么样的防控策略。还有在海关我们是否可以采用核酸和抗体的联检去评估病人的感染和免疫状态,进一步分类进行医学管理。这都是后续需讨论的问题。

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我们再回过头看如何描绘出一个群体新冠病毒感染结局的全貌。我们已经清楚到底多少比例病人死亡,各个国家报道的不一样,美国和意大利相对比较高,高的在10%。重症和危重症大概占15%左右,轻症和普通型占80%,我们现在不知道在不同人群中隐性感染或者亚临床或者无症状感染到底占多大的比例。我只是给大家展示,在特定的洪湖地区,在密切接触人群中有11%的人产生了抗体。在其它地区到底如何还需要很多数据去进一步了解。到底是“倒三角”还是“正三角”,现在还不知道整体情况。这次大家关注到群体免疫的概念引发了很多争论,如果死亡率非常低,重症的病人也非常低,那通过自然感染产生群体免疫的概念可能相对就会站得住脚。

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(该数据来自于讲者所在医院的研究,由讲者提供)

最后,我来总结一下。今天通过一些数据给大家分享了新冠病毒感染总体为什么会有不同的结局、哪部分病人可能从轻症和普通型转为重症或者加重以及无症状感染。在这里我也特别感谢李杰教授给我的指导,他提供了有关病毒感染后转归内容的幻灯片。也感谢所有参与工作的,包括武汉和广东医疗队的同事,非常感谢!