Categories
科技報導

柳葉刀正式發文:確認世界上第2例HIV治愈案例



2020 年 3 月 10 日,Ravindra K。 Gupta 團隊在 Lancet HIV 發表題為 Evidence for HIV-1 cure after CCR5Δ32/Δ32 allogeneic haemopoietic stem-cell tr​​ansplantation 30 months post analytical treatment interruption: a case report 的研究 [2],跟進了去年那位神奇的‘倫敦病人’治療最新進展。在這項最新研究中,作者對患者病情改善的評估從‘長期緩解’改為了‘治愈’,並確認 ‘倫敦病人’是世界上第 2 例被治癒的艾滋病患者。

柳葉刀正式發文:確認世界上第2例HIV治愈案例 1

圖源:Lancet HIV

‘柏林病人’不再孤單

1995 年,一位名叫蒂莫西・雷・布朗(Timothy Ray Brown)的男性被確診患上艾滋病。艱難求生十一年後,可憐的布朗再被確診為急性骨髓性白血病(Acute myeloid leukemia,AML),死神的鐮刀終於揮向了這位苟延殘喘的艾滋病病人。

柳葉刀正式發文:確認世界上第2例HIV治愈案例 2

在街頭微笑的樂觀的 Timothy

但布朗和他的醫生並沒束手就擒,來自柏林的醫生 Gero Hütter 決定進行一次大膽的治療,他從 60 名骨髓捐贈者中挑選出一名特殊的捐贈者,這名捐贈者攜帶 CCR5-Δ32 突變。

CCR5 此前被現北京大學鄧宏魁教授證明是 HIV 病毒侵入 Τ 細胞的主要受體。有 1% 的歐洲人天生攜帶 CCR5-Δ32 的突變。後來的研究發現,這種突變讓他們先天對 CCR5 (R5) 嗜性 HIV 病毒免疫。

柳葉刀正式發文:確認世界上第2例HIV治愈案例 3

鄧宏魁教授此前相關論文,圖源:Nature

布朗的骨髓移植手術非常成功,他的白血病也隨即痊癒。更令人驚訝的是,他體內的 ΗΙV 病毒下降到了檢測不到的水平,也無需再服用抗逆轉錄病毒(ART)來抑制 ΗΙV 病毒,布朗也存活至今。

在 2019 年 3 月 8 號以前,布朗被認為是世界上第一位也是唯一一位被治癒的艾滋病患者,也因此被稱為‘柏林病人’。

去年 3 月 8 號,劍橋大學的 Ravindra K。 Gupta 教授帶領團隊在 Nature 發表了題為HIV-1 remission following CCR5Δ32/Δ32 haematopoietic stem-cell tr​​ansplantation 的論文 [1],讓孤獨的柏林患者有了陪伴。

柳葉刀正式發文:確認世界上第2例HIV治愈案例 4

圖源:Nature

文章報導英國倫敦一位同時患有霍奇金淋巴瘤和艾滋病的病人在接受來源於CCR5-Δ32 捐贈者的造血幹細胞移植後的16 個月內,不僅霍奇金淋巴瘤康復了,患者血液內也沒有再發現艾滋病病毒。

隨後該患者進行了停止服用 ΑRT 藥物 18 個月,在論文投稿前血液內也沒有發現艾滋病病毒。研究人員認為這位‘倫敦病人’的艾滋病得到了‘長期緩解’,他很有可能成為艾滋病被治癒的第二例患者。

時隔一年,‘倫敦病人’最終被確認為世界上第 2 例被治癒的艾滋病患者。

‘倫敦病人’用 30 個月重現奇蹟

柳葉刀正式發文:確認世界上第2例HIV治愈案例 5

圖源:Lancet HIV

在此前 Nature 的文章中,研究人員只報導了停止服用 ART 藥物後 18 個月血漿中的 HIV 病毒載量。本次文章跟進報導了 19 年 3 月到 20 年 3 月之間的進展,將時間延長到了 30 個月。

在新增的 12 個月期間,血漿中 HIV 病毒載量依舊低於檢測限而無法被檢測到。移植造血幹細胞形成的嵌合現象依然可以達到 99% 的比例;患者的 CD4 細胞數也恢復到正常水平。

患者在這期間體內依舊出現了和 Nature 報導中一樣的第四型人類皰疹病毒(Epstein–Barr virus,EBV) 和鉅細胞病毒(Cytomegalovirus,CMV),但 CMV 病毒載量在移植 18 月後降低。

患者在這期間沒有服用免疫抑製藥物,並沒有出現移植物抗宿主反應(graft versus host disease)。微滴數字 PCR(Droplet Digital PCR)顯示 CD4 T 細胞中無法檢出 HIV1 前病毒的長末端重複序列(HIV-1 LTR),但在記憶 T 細胞中檢測到少量的 HIV-1 LTR。

Nature 研究中檢測血漿的基礎上,研究人員在此次研究中特意檢測了多個 HIV 潛伏庫中是否存在 HIV 病毒。精液、腦脊液和穿刺組織活檢中 HIV 病毒載量都低於檢測限,呈現陰性。

淋巴結中檢出少量 HIV 膜糖蛋白基因(env)、LRT 和結構蛋白基因(gag),但沒有檢測到的 DNA 整合酶,證明 HIV 基因組含量低且不完整。 RT-PCR 也顯示出相似的結果,同時證明了 HIV 包裝信號 ψ 的缺失。這意味著這些少量的 HIV 基因不足以導致 HIV 復發。

柳葉刀正式發文:確認世界上第2例HIV治愈案例 6

圖源:Lancet HIV

研究人員隨後檢測了患者體內 CD4 和 CD8 T 細胞對 HIV gag, EBV 和 CMV 的特異性免疫反應。發現患者的 T 細胞只對 EBV 和 CMV 產生免疫應答,而對 HIV gag 無響應。

柳葉刀正式發文:確認世界上第2例HIV治愈案例 7

圖源:Lancet HIV

進一步研究發現,儘管患者體內依舊存在一定量的 HIV 抗體,但這些抗體親和力出現了明顯的下降,這些證據一起證明了該患者的艾滋病已經獲得臨床治愈。

柳葉刀正式發文:確認世界上第2例HIV治愈案例 8

圖源:Lancet HIV

研究人員使用數學模型對患者緩和的概率進行模擬,認為在 90% 嵌合的情況下實現‘長期緩解’的概率高於 99%。而目前該患者嵌合率長時間穩定在 99%,作者根據此前‘柏林病人’的治療史認為,‘倫敦病人’的艾滋病已經被治愈。

該論文再次證明了利用 CCR5 突變的造血幹細胞移植治療艾滋病的可能,也為今後相關療法的臨床實施提供了經驗和指引。

更重要的是,在 HIV 疫苗和藥物研究屢敗屢戰的今天,‘柏林病人’的奇蹟被‘倫敦病人’重現,給了全世界 3800 萬艾滋病患者帶來新的希望。

CCR5 的故事仍在繼續

由於艾滋病目前暫時沒有有效治愈方法,人們對艾滋病的看法已經到了談‘艾’色變的地步。每次關於艾滋病的進展都能在學術界內外引發熱烈的討論,近幾年來關於 CCR5 的故事更是跌宕起伏。

在‘倫敦病人’被報導之前,南方科技大學的賀建奎教授就使用瞭如日中天的 CRISPR 技術對艾滋病患者的胎兒進行了基因編輯。

他敲除了嬰兒體內 CCR5 以讓嬰兒獲得類似於‘柏林病人’和 CCR5-Δ32 突變攜帶者一樣的艾滋病免疫。可他冒進的行為因為倫理學爭議和偽造實驗倫理審批手續引發了世界科學界的震盪以及所有科學家的聲討。去年,賀建奎因此被判入獄三年。

柳葉刀正式發文:確認世界上第2例HIV治愈案例 9

圖源:Nature Medicine

在賀建奎事件和‘倫敦病人’公佈之後,學界對 CCR5-Δ32 突變的安全性展開了研究。

來自加州大學伯克利分校的 Rasmus Nielsen 和 Xinzhu Wei 在 Nature Medicine 發表了題為 CCR5-∆32 is deleterious in the homozygous state in humans 的論文 [3],報導 CCR5-∆32 純合子會導致 21% 的全因死亡率的增加。該論文引發熱議後,因為數據和其他研究衝突且分析方法有誤最終被撤稿。

柳葉刀正式發文:確認世界上第2例HIV治愈案例 10

圖源:Nature Medicine

戲劇性的是,幾月後包括該文原作者在內的研究人員在重新分析數據後再次在 Nature Medicine 發表了題為 No statistical evidence for an effect of CCR5-∆32 on lifespan in the UK Biobank cohort 的文章 [4],聲明沒有證據表明 CCR5-∆32 突變會影響攜帶者的壽命,為相關研究掃清了部分障礙。

柳葉刀正式發文:確認世界上第2例HIV治愈案例 11

圖源:NEJM

除了使用CCR5-∆32 突變攜帶者的造血幹細胞,CCR5 的發現者,北京大學鄧宏魁教授的研究組、解放軍總醫院第五醫學中心陳虎研究組及首都醫科大學附屬北京佑安醫院吳昊研究組合作,在 ΝΕJM 發表了題為 CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia [5] 的研究,報導了使用 CRISPR 技術編輯造血幹細胞中的 CCR5 後進行移植以規避倫理學和安全問題的方法,該方法有望將‘柏林病人’和‘倫敦病人’量產,幫助更多的艾滋病患者。儘管研究中的編輯效率不高,但該技術的安全性和潛力已經在研究中得到證實。

本次‘倫敦病人’被治愈也進一步證明,鄧宏魁教授和不幸病逝的陳虎教授選擇的道路是正確的。